公益社団法人日本網膜色素変性症協会

■Wings研究者インタビュー　第4回
九州大学眼科池田康博先生に聞く　～視細胞保護遺伝子治療のこれから～
RP患者を対象とする神経栄養因子PEDFの遺伝子治療臨床研究を実施されている池田先生に今後の見通しなどをお話しいただきました。

問：2013年3月から臨床研究を開始されたそうですが、これまでの経過は？
答：今回の臨床研究は遺伝子導入ベクターを目に投与することの安全性を確認することが第一の目的です。5名に遺伝子導入ベクターを投与して2年間経過しましたが、重篤な副作用は観察されていません。

問：「医師主導治験」という新たな枠組みで研究する準備をされていると伺いました。その背景や見通しは？
答：臨床研究だけでは遺伝子治療を患者さんに届けられません。治験という過程をクリアしてはじめて、薬として使用することが許可されます。そこで2年後の治験開始を目指して準備しています。日本医療研究開発機構（AMED）から資金を提供していただくことになり、実施の可能性が広がりました。これまでの臨床研究では視力の悪い人に半ばボランティア的な意味合いを含めて研究に参加していただきました。その結果、大きな合併症など起こらないことが分かったので、これからは治療効果の判定がしやすいもっと視力のよい人にもエントリーしていただく予定です。

問：通常の薬の治験のように、二重盲検試験をするのですか？
答：安全性を調べる第1相試験と探索的に有効性を調べる第2a相試験では、対照群は置きません。有効性を確認するための第3相試験については、規制当局の医薬品医療機器総合機構（PMDA）がどう判断するか、現時点では分かりません。

問：治験ではどのような指標で有効性を調べますか？
答：RPは進行が遅く、薬の有効性評価が難しいのが実情です。今のところハンフリー視野計による視感度の検査もしくは改良型のマイクロペリメータMP-3による網膜感度の検査を考えています。しかし、どちらも自覚検査なので、客観性に難点があります。患者のその日の状態によって、成績がいいときと悪いときがあります。そこで客観的なマーカー分子を見つける努力をしています。視細胞の死んだ量に比例して増減する分子が血液か眼房水に見つかれば、評価はずっと容易になり、かつ短期間にできます。

問：人によって薬の効きかたが違うとも聞きますが。
答：RPは原因となる遺伝子もさまざまで、遺伝子診断にもとづく病型分類ごとに治療方針を考えるのが理想的です。試験参加者の多様性により、効果の出やすい患者と出にくい患者が混じってしまうと、有効性の証明が困難になります。遺伝子を調べて病型をもう少し細分化できると、各グループに対応したより効果的な治療薬を開発できる可能性が高まります。

問：そのためにもRPの疾患登録（レジストリ）が必要ではないかと。
答：そうですね。レジストリを立ち上げるとなると、どうしても資金が必要ですし、また原因遺伝子の情報が背景にないといいものにならないので、ここがネックになります。

問：RPの難病登録の臨床調査個人票には、本人同意の上で遺伝子診断の結果を記入する欄があります。これを充実させる形で、目的のレジストリができる可能性はないですか？
答：個人票のデータは現在のところ自治体で管理されているので、まずはそれを一括して管理する必要があります。難病の研究班が呼びかける可能性はありますが、現時点では不明です。もちろん遺伝子研究をされている先生方の協力も必要不可欠です。

問：患者としては、行政やさまざまな立場の先生が一丸になって進めてもらいたいです。
答：必要性は誰もが認めているので、何とか実現するようにしたいですね。

【インタビューを終えて】
前回は、光を失った患者に視細胞を移植することによって視力を回復する試みについて、高橋政代先生にお話しいただきました。今回は、視力を失ってしまう前に、病気の進行を遅らせたり、止めたりする治療のお話です。RPの症状は多種多様であるため、私たち患者にとってはどちらの研究も重要となります。米国では、特定の網膜疾患（レーバー先天盲）に対する遺伝子治療を近い未来に国が認可するのではないかと言われています。患者の要望があれば、日本でも承認申請する準備があるとの噂もあります。病型をここまで限定しない池田先生の治療法にも期待が高まります。日進月歩と言わず、秒進分歩くらいで研究を進めていただきたいところですが、既にお忙しい先生が倒れてしまっては元も子もないので、私たちは少しでも目を労わりながら研究の成果を待つことにしましょう。

■Wings研究者インタビュー　第5回
RP患者を対象に、新規薬物KUSおよび分岐鎖アミノ酸の神経保護治療の治験を計画されておられる京都大学医学部附属病院臨床研究総合センターの池田華子先生にお話をうかがいました。

問：先生は2015年にJRPSの研究助成を受賞されました。さまざまな機会にご研究の内容をうかがっていますが、あらためてこれまでの成果を簡単にまとめていただけますか？
答：私たちは京都大学が新規に開発した化合物(KUS,Kyoto University Substance)がRPのモデル動物で病気の進行を抑えることを明らかにしました。RPの症状を示す2種類の遺伝子改変マウスやウサギに全身投与したところ、視細胞の脱落が抑制され、また網膜伝図検査で視力がよく保たれていることが分かりました。またKUSの研究にヒントを得て分岐鎖アミノ酸製剤（ロイシン、イソロイシン、バリン）をRPモデル動物に投与したところ、同様の効果があることが分かりました。これらの薬剤がRPの患者さんに対して、進行予防の新たな治療薬になる可能性があります。とくに分岐鎖アミノ酸はすでに他の病気の治療薬として長期間使われていますので、安全性に問題はありません。そこで、分岐鎖アミノ酸の神経保護効果を検証する治験の準備をしており、視機能の経過に関する自然経過観察を臨床研究として行なっています。

問：臨床研究のデータは治験にどのように活かされますか？
答：今回の治験の第1段階は、第II相探索的試験と言って、とりあえず何らかの効果が得られるかどうかを調べたいと考えています。なるべく少ない人数で最大限の効果を出したいと思っています。症状が進行していない人が試験に入ると、薬の効果が見えにくくなりますので、臨床研究で視野進行が見られた患者さんを選んで試験をします。薬剤の効果は、治験開始後の進行を薬剤投与前の臨床研究データと比較して判定する予定です。各個人内あるいはグループとして比較します。

問：どのような視機能を検査しますか？
答：ハンフリー視野計で視野検査を行ない、視野の広さと感じる光の強さを表すTotal
point scoreを算出します。自覚的検査ですので、その日の体調その他が結果に影響します。それでも検査の回数を稼ぐことによって（例えば2ヵ月毎に6回検査することで）、十分な精度が確保できることが分かってきました。

問：今回の探索的試験ではっきりした効果が出ると期待してよいですか？
答：やはり個人差があると思いますので、どのくらいクリアな結果が出るのか不明です。ただ、RPに対する治療薬が何もないという現状ですので、一定の効果が出れば次の段階、第III相試験に進めると考えています。

問：第III相試験は、第II相試験と同様の試験を大規模にやるのですか？　それとも無治療群を置いたランダム化比較試験をするのですか？
答：事前のデータで被験者を絞るようなことにはならないかもしれません。絞らないと効果が見えにくくなりますが、これは医薬品医療機器総合機構（PMDA）との相談になると思います。また、探索的試験で明らかに薬効があるのに無治療群を置く試験を実施するのは倫理的にどうかという意見もありますが、これもPMDAとの相談になります。

問：KUSの治験開始の見通しはどうですか？
答：この秋から、硝子体内に直接注射する形で、重篤な急性眼疾患である網膜中心動脈閉塞症の急性期の患者さんでの治験を開始します。RPの患者さんには長期に使っていただきたいので、点眼で投与できるように研究しています。また、内服薬としての開発も同時に進めています。点眼になるか、内服になるか、今後の研究の推進次第ですが、いずれにしても1年後をめどに臨床応用をはじめたいと思っています。KUSは新規の化合物ですので、まずは正常な方を対象に第I相試験を行ない安全性の検討をします。ついで、RPの患者さんを対象に第II相試験を実施します。

問：先生のご苦心と治療薬開発に向けた流れがよく分かりました。最後に全国の患者にメッセージをいただけますか？
答：KUSのほうは、ようやく、他疾患ではありますが、人に投与できるところまでこぎつけました。ここにきて、点眼や内服薬の開発も加速していますので、必ずや皆さまにお届けできるよう、頑張っていきます。分岐鎖アミノ酸製剤を用いた治験ですが、資金のめどが立ち次第開始したいと考えております。現在実施中の、分岐鎖アミノ酸の臨床研究に関心を持って下さる方がおられましたら、京都大学眼科にお問合せください。
（メール：rpkyoto@kuhp.kyoto-u.ac.jp、電話：075-751-3727［眼科外来］。お電話はすぐには対応できないことが多いですので、可能でしたら、メールでお願いいたします）。また、なるべく、最新の情報をHP（http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~ganka/html/shikihen2.html）やFacebook（https://www.facebook.com/京都大学網膜神経保護治療プロジェクト-312249548958205/）で公開していきますので、よろしくお願いいたします。

■Wings研究者インタビュー　第6回　
岩手大学 冨田浩史先生に聞く
～遺伝子治療による視覚再生－臨床に向けた取り組み～

岩手大学理工学部化学・生命理工学科　視覚神経科学研究室の 冨田 浩史（とみた ひろし）先生は東北大学に在籍中から、緑藻単細胞生物であるクラミドモナスに発現しているチャネルロドプシン2という蛋白質に注目し、この遺伝子を使って視覚を再生する治療法の開発に取り組んでこられました。これを含め、光活性化チャネル遺伝子を使った治療法の臨床応用の見通しをうかがいました。

問：先生は長年チャネルロドプシン2の遺伝子治療を目指して努力されてきました。いよいよ臨床試験が始まっているとうかがいました。
答：チャネルロドプシン2を使った遺伝子治療の実現のため、2006年4月に特許の出願をしましたが、その半年前にアメリカのレトロセンス社が出願しておりそちらが認められました。そこでなるべく早くこの治療法を実現するため、それまでの研究結果を同社に提供し、共同して開発を進めてきました。レトロセンス社は2016年春、ダラスで臨床試験を開始、途中経過が近いうちに発表される予定です。同社はつい最近アメリカの目薬の大手であるアラガン社に買収され、今後はアラガン社が臨床試験を進めると聞いています。

問：チャネルロドプシン2は青い光しか感じないので、先生方はすべての色を感じるたんぱく質の遺伝子を作られました。そちらの臨床応用の見通しは？
答：クラミドモナスとは別の緑藻類であるボルボックスに発現しているタンパク質VChR1が赤い光を感じることに注目、この遺伝子を改変して青、緑、赤など可視光のすべてを感じるタンパク質、改変型VChR1の遺伝子を作りました。こちらは最近特許の取得に成功し、その後東北大学が作ったベンチャー企業クリノに譲渡しました。クリノはアステラス製薬とライセンス契約を結び、アステラス製薬が治験に向けて準備を進めています。私はレトロセンス社の顧問という立場上、アステラス製薬の研究開発には関与していません。

問：遺伝子治療の治験に進むには、どのようなことが求められますか？
答：遺伝子治療にはウイルスベクターが必要ですが、眼科領域ではこれまで例が少なく、決まったメニューが存在しません。そのため、医薬品医療機器総合機構（PMDA）と相談しながら進めていく必要があります。治験までのプロセスはおおむね次のようになります。
①GMPに沿った施設でウイルス製剤を作製し、その品質のチェックを行ないます。たとえば、純度、夾雑物、細胞に対する感染効率などを調べます。何回か作って、ロットごとに品質をチェックし、いつでも同じ品質で製造できる薬剤であることを示します。
②GLP適合施設で前臨床試験の安全性試験を実施しなければなりません。試験項目は、遺伝毒性、安全性薬理、薬効薬理、薬物動態などです。対象動物も含め、PMDAと協議しながら実施します。ラットの安全性試験は終了し、カニクイザルでの試験が残っています。1回眼内注射で投与し3ヵ月間モニターします。
③前臨床試験の薬効・薬理試験についてはラットの縞視力の測定（いわゆる首ふり試験）と視覚誘発電位の測定を実施しました。試験はGLP施設で行なう必要はありませんが、すべてのデータをPMDAに提出しチェックを受ける必要があります。

問：しばらくは治験に直接関与されないとのことですが、現在、あるいは今後どのような研究をされるお考えですか？
答：ラットの首ふり実験の信頼性を高めるため、録画し、首ふり回数を機械的にカウントする方法を開発中です。また、遺伝子導入した網膜神経節細胞が光を受け、その刺激が脳でどのように認識され、どのように見えるかは未解明です。視覚心理学を専門とする先生との共同研究では、真っ白な部分はやや灰色に、真っ黒な部分も少し灰色になるものの、りんかくが強調された画像となるというようなシミュレーション結果が得られています。あくまでもシミュレーションであり、これを動物実験で今後明らかにしていきたいと考えています。また、長期的には、色覚を回復する研究、また網膜変性を遺伝子治療で保護する研究を進めたいと考えています。

問：最後に、全国のRP患者へ、ひと言メッセージをいただけますでしょうか。
答：2005年にこの研究に着手し、11年の歳月が過ぎました。何度も研究継続の危機がありましたが、JRPS主催の医療講演会にご招待いただき、多くの方々から力をいただきました。ありがとうございました。まだ、ゴールは少し先になりますが、引き続きご支援のほど、よろしくお願い申し上げます。