公益社団法人日本網膜色素変性症協会

第6回 町田 繁樹（第5回、第14回受賞）
獨協医科大学越谷病院 眼科

2001年と2010年にJRPS研究助成を受賞いたしました。2016年で20回目を迎える歴史の中で、2回もお世話になったのは私だけだと思います。少し厚かましかったもしれません。
初回の研究費をいただいた時は、私はアメリカ留学から帰国したばかりで、日本での研究室の立ち上げのために研究費がどうしても必要でした。アメリカ留学中のボスだったSieving先生に研究費獲得の重要性を教えられ、留学中から応募することを勧められました。受賞した時にはSieving先生も喜んでくれたことを覚えています。テーマは「網膜色素変性症の動物モデルにおける網膜機能と形態の関係」でした。網膜色素変性のいろいろな動物モデルから網膜電図（ERG）を記録し、網膜組織所見との関連を研究しました。いただいた研究費で光学顕微鏡を購入し、網膜組織切片を一生懸命に観察しました。
2010年のテーマは「視細胞変性に伴った網膜中・内層の機能変化」でした。動物モデルで研究していて、視細胞が変性しても網膜中層あるいは内層の電気応答が保たれることに気づきました。三重大学眼科教授の近藤 峰生先生が開発 したウサギのモデルを使って、さらに詳しい所見を得ることができました。変性初期には網膜中層の感度が増加することが分かったのです。その後、網膜組織の研究が進歩し、視細胞が変性すると、シナプスのタンパクが変化することが報告され、我々のERG所見を裏付けてくれています。視細胞変性が起こると、網膜はいろいろと頑張って機能を保とうとするのです。
私の研究は、残念ながら網膜色素変性の治療に直接結びつくものではありません。しかし、網膜の変性過程で生じる網膜の変化を解明する上で重要な資料になると自負しております。
平成26年4月に岩手医科大学眼科から獨協医科大学越谷病院眼科に異動となり、新天地で仕事をしています。岩手医科大学とは異なり、網膜変性疾患を診断するための設備が十分ではありませんでした。しかし、着任1年目でERGなどの機器を整えることができ、診断能力は格段に向上しました。また、当院の眼科には、ロービジョンを専門とした視能訓練士が常勤しており、高いレベルで仕事をしてくれています。我々の診断力とロービジョンケアを組み合わせることで、良質の医療を患者さんに提供し、地域の医療に貢献したいと考えています。

（次回は、独立行政法人国立病院機構東京医療センター
臨床研究センター視覚研究部 ・角田 和繁先生です）

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第5回 近藤 峰生（第8回受賞）
三重大学医学部眼科

第4回 池田 康博（第10回受賞）
九州大学病院 眼科 講師 池田 康博

平成18年（2006年）の第10回JRPS研究助成を、「虹彩色素上皮細胞由来網膜前駆細胞を用いたex vivo遺伝子治療」で受賞しました。
当時まだ無名で、研究したくても自由 に使える研究費を獲得できずに困っていた私にとって、この助成金はとても貴重な援助となりました。そして非常に幸いなことですが、10年経った現在もその当時と変わらず網膜色素変性に対する遺伝子治療の研究が継続できています。まずは、会員の皆さまに感謝いたします。
我々の目指す遺伝子治療のコンセプトは、神経の細胞死を防ぐ効果のある神経栄養因子と呼ばれるタンパク質の元になるお薬（これが遺伝子）を目の中に注射し、その遺伝子から作られた神経栄養因子によって、網膜色素変性の網膜における視細胞死を防ごうとするものです。これを視細胞保護遺伝子治療と呼びますが、この治療によって病気の進行を遅らせたいと考えています。
まず、網膜色素変性を発症するネズミを使って、この治療コンセプトの妥当性を確認しました。さらには、サルを用いてこの遺伝子を目の中に注射することの安全性を確認しました。これらの動物実験の結果を基に、視細胞保護遺伝子治療の臨床応用を計画したのが、ちょうど平成18年頃でした。学内での審査に合格したのが平成20年（2008年）10月。その後、国（厚生労働省）での審査を受けました。最終的には、平成25年8月に国からの了承を得て、平成26年（2014年）3月から臨床研究をスタートすることができました。眼科の領域ではアジア初の遺伝子治療の臨床応用となりました。
この臨床研究では、遺伝子を目に投与することの安全性を網膜色素変性の患者さんで確認することが大きな目的となります。まず第1ステージとして、5名の方に低い濃度の遺伝子を投与して経過を観察し、さらに第2ステージで15名の方に高い濃度の遺伝子を投与する計画となっています。それぞれの患者さんについては、2年間の経過観察された後に臨床研究は終了となりますが、副作用の発生については終生追跡する予定となっています。
現在までに、低濃度群5名への投与は完了し、観察期間の2年間も終了しました。現時点で明らかな治療効果は確認できていませんが、遺伝子を注射することに直接起因する重篤な副作用は観察されていません。引き続き、高濃度群への投与を実施する予定となっています。
この臨床研究に平行して、医師主導治験という新たな枠組みでの研究を開始するための準備を進めています。少し難しい話になりますが、皆さんが一般的に使用しているお薬は、この治験という過程をクリアーし、国から薬として市販することを許可されています。我々の視細胞遺伝子治療で使用する遺伝子も薬として許可を受けたいと考えています。平成30年（2018年）3月に開始することを目標にしています。
受賞してからこの10年間、少しずつですが研究は進んでいると個人的には思っています。が、治療法を待っている皆様からするとどうなのでしょう？ もっとスピーディーに研究が進むように気を引き締め、今まで以上に頑張っていきたいと思います。引き続き、会員の皆様のご支援をよろしくお願い致します。(20160329)

(次回は、三重大学・近藤 峰生先生です)

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第３回　高橋 政代（第3回受賞）
理化学研究所　多細胞システム形成研究センター　高橋 政代

JRPSの研究助成は初めて獲得した賞的研究費でした。学会誌に受賞者が発表されましたので、いろんな方から「おめでとう！」と言われてとてもうれしかったのを覚えています。「幹細胞を使って網膜色素変性の治療を作る」という内容でいただいた研究費で、これが約束をしたので本当に治療を作らなくてはいけないという覚悟ができたきっかけでした。
アメリカ留学時に出会った神経幹細胞を用いて、すぐに網膜色素変性の治療を作れるかとも思いましたが、それほど簡単ではありませんでした。神経幹細胞は神経を作り出す元となる細胞で、網膜色素変性で減ってしまう視細胞（網膜の中で最初に光を受け取る細胞）を作り出して移植する治療です。その後、よりよい細胞を求めてES細胞、そしてiPS細胞と研究を進めていきました。
2006年にマウスiPS細胞が、2007年にはヒトiPS細胞が発表されました。我々は2000年代のはじめからES細胞から作った網膜色素上皮（RPE）を用いた治療研究を進めており、患者さん自身の細胞から作れ、身体中のあらゆる細胞を作れるiPS細胞によって最後の問題であった拒絶反応が解決しました。その後2013年に臨床応用を許可されて、2014年9月にiPS細胞を使った世界初の細胞移植手術が加齢黄斑変性の患者さんに施行されました。最初の臨床研究は治療の安全性を確認するのが目的でした。移植細胞は生き残るのか、拒絶反応はおこらないのか、腫瘍はできないか。これらは1年後の判定ですべてクリアし、iPS細胞から作ったRPE細胞は安全であることが示されました。視力は当初の予想どおり大幅な向上は認められませんでしたが、それまで眼球注射の治療を繰り返しても視力が徐々に低下していたのが、眼球注射なしで視力低下が落ち着きました。
人は誰でも様々な遺伝子変異を持っています。また、細胞は培養を続けると遺伝子の変異が起こる可能性が必ずあります。RPE細胞は遺伝子の変異があっても腫瘍にならないことが知られています。これらの特徴的な性質から、iPS細胞を用いた最初の臨床応用に適していると考えられますが、なにせ最初の治療ですので審査委員会からは遺伝子を詳細に調べることを求められました。2例目の細胞は1例目の細胞に比べて遺伝子の変異が多く認められました。それらの遺伝子変異は安全性をおびやかすものではないと考えられましたが、どのような変異まで臨床に使ってもよいのかまったく基準がありません。そこで、2例目の細胞移植手術は一旦中止とし、文科省や厚労省が作る基準を待つことになりました。
その間にも時を無駄にせず、山中先生の研究所が作成する他家移植用のiPS細胞を用いた他家RPE細胞移植をより多くの患者に施行するための準備をしています。
一方、網膜色素変性に対する細胞移植はマウスやサルのモデルでiPS細胞から作った視細胞層が立体で網膜の下に移植した場合に、移植細胞は十分に育ち、生き残ることが分かりました。今後はそれらが患者網膜とうまく接合して機能しているかを確かめていきます。毎日の1歩1歩は小さく思えますが、こうして20年近くの研究を振り返ると、その道のりに随分遠くまで来たものだなあと感慨深く思います。(20160126)

(次回は九州大学病院 ・池田 康博先生です)

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第2回　冨田 浩史（第11回受賞）
岩手大学工学部 応用化学・生命工学科教授　冨田 浩史

2007年度JRPS研究助成を、「チャネルロドプシンを用いた視覚再生研究」で受賞させていただきました。
この研究は、2004年に留学先から帰国し独立した研究室を立ち上げた直後に生まれたものです。当時、「人工網膜チップを用いた視覚再建研究」の課題で、日本での研究をスタートさせましたが、私は従来、視細胞保護の為の薬剤の検討や遺伝子治療について研究してきたため、機械的な手法を用いた視覚再生は初めてのことでした。デバイスを東北大工学部と検討し、脳波の測定を行なっていました。初めてのことばかりで、移植と機能評価に苦戦しました。また、デバイスの作製にも時間がかかります。なかなか結果が思うように出せない中、もっと自分の専門を生かせる方法で視覚を再生できないか、と思い悩んでおりました。
そんな中、2005年、偶然、そして幸運にチャネルロドプシン-2(ChR2)の存在を知り、当時の東北大学眼科教授の玉井先生と、「これは画期的な治療法になるに違いない」と、チャネルロドプシン-2を用いた遺伝子治療研究が始まりました。人工網膜研究で学んだ動物モデルを用いた脳波測定技術と専門分野である遺伝子工学技術の両法の技術がマッチした研究内容となり、開始してから1年足らずで結果を得ることができました。はじめて、ラットで視覚の回復が見られた瞬間の感動は今でも心に残っており、「研究」という職業に就いた喜びを感じた瞬間でもありました。
しかし、画期的と考えたこの遺伝子治療も、当初は、緑藻のタンパク質をヒトの体内（網膜）で作らせることから、「研究は面白いが治療法になるはずがない」というのが大勢の見解でした。2007年、JRPS研究助成をいただいたのをきっかけに、臨床応用へ向け本格的に安全性研究を行なうことにしました。そして、現在までに、ラットやマーモセットで、重篤な副作用が見られないことが確認されています。また、安全性研究を行なうとともに、新しい遺伝子の開発に取り組み、従来の「青色」のみの感受性から、ほぼすべての色に反応する遺伝子の開発に成功しています。しかし、「臨床へ」となると、一介の研究者ができることは限られており、無力さを痛感しています。
2015年でこの研究をはじめて、10年になり、その間、東日本大震災や、2012年の東北大学の任期満了に伴う就職活動、そして、ようやく決まった岩手大学も動物実験を行う環境が無いなど、様々なことがありました。特に、震災後の4年は慌ただしく過ぎ去ってしまいました。研究の成功を期待していただいた皆さまには、大変申し訳なく、この原稿を書くにあたり10年の重みを実感しています。幸い、今年8月、JRPS理事の先生のご尽力により、大手製薬企業との実用化に向けた交渉が始まりました。10年のうっぷんを晴らせるよう実用化に向けて邁進したいと思いますので、引き続き、JRPS会員の皆さま、関係の先生方にはご協力、ご指導のほど、よろしくお願いします。(20150929)

（次回は、理化学研究所・高橋政代先生の予定です）

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第1回　山本 修一（第12回受賞）
千葉大学病院長・眼科学教授　山本修一

2008年度の第12回JRPS研究助成を、「網膜色素変性症におけるウノプロストン点眼による網膜保護効果の臨床研究」で受賞しました。この研究の発端は、ある学会で昼食をご一緒した三宅養三先生（愛知医大理事長）のお話からでした。ウノプロストン点眼によって自覚症状が劇的に改善した患者さんを経験され、この患者さんはインテリジェンスが高くその話には信頼性があり、すべてとは言わないまでも網膜色素変性の中にはウノプロストンが効く症例があるはず、というものでした。

ちょうどその頃、千葉大では新しく開発された眼底微小視野計の臨床応用を積極的に進めているところでした。この視野計は網膜上の同じ点の感度を繰り返し測定できるもので、しかもわずかな変化を捉えることが可能で、ウノプロストンの効果を判定するにはうってつけの器械でした。この昼食から千葉大学眼科でのRP患者さんを対象としたパイロットスタディが始まり、研究助成に繋がりました。

それまでのJRPS研究助成の対象は基礎的研究がほとんどであり、実際の患者さんに対する薬物治療の試みはRP研究の新しい展開と言えるもので、この後の研究助成には臨床研究が続々登場してきます。

さて、千葉大でのパイロットスタディですが、RP患者さん30名を対象に行なわれました。6ヵ月の試験期間中に視力はわずかに下がったものの、眼底微小視野計で測定した網膜中心部の感度には統計学的に有意な上昇が見られ、17名では2 dB以上

の、11名では4 dB以上の改善が見られました。この結果は、改善するとしてもごく限られた人数であり、悪化しないのが大半であろうと予測していた私たちには驚きでした。しかし、少しでも早く結果を出そうと焦って無治療の対照群（プラセボ群）との比較試験にしなかったため、科学的証明としてはパワー不足となり、英語で論文を投稿してもなかなか採用に至りませんでした。臨床研究は研究デザインが重要という基本を改めて思い知らされました。

とはいえ、このパイロットスタディを土台に全国規模の臨床試験に進みました。109名を対象とした第2相試験では、やはり網膜感度の有意な上昇が見られましたが、これで薬事承認を得るには至らず、さらに大規模な199名を対象とする第3相試験が展開されました。全国の患者さんのご協力のお蔭をもちまして、1年間の試験はこの規模の試験にしては珍しくとても順調に終了しました。しかし蓋を開けてみると、臨床試験のメイン・ターゲットである主要評価項目の網膜感度に有意差が見られなかったのは、アールテックウエノのプレスリリースに書かれている通りです。

100名を対象の第2相試験で明らかに示された有効性が、200名を対象とした第3相試験では証明できなかった。何故このような事が起きるのでしょうか？実は千葉大でのパイロットスタディの結果から、ほとんど進行していない初期RPやすっかり進行した末期RPには効果が見られないことが分かっていました。そこで第2相試験では、対象を進行途中の患者さんに限定しました。しかし第3相では実際に臨床の現場で使用されることを考え、かなり進行した患者さんにも参加していただきました。このことが効果を見えなくしたのではないかと推測しています。網膜色素変性の治療薬として承認されれば、進行程度に関係なく広く処方されるのですからやむを得ないことであり、これが臨床試験の難しさと実感しています。しかし効く患者さんがいることも事実ですから、これで挫けることなく、網膜色素変性の治療薬としての承認を得られるよう頑張っていきたいと考えています。

ウノプロストン以外にも、外国では神経保護薬の臨床試験が多数行なわれています。残念ながら日本で臨床試験を行なう話は聞かれませんが、少しでも有望そうな薬剤については試験を誘致できるように皆さんとともに努力して参りましょう。

(次回は、岩手大学 冨田浩史先生の予定です)

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