公益社団法人日本網膜色素変性症協会

研究推進委員会（Wings）通信（第9回）
■Wings研究者インタビュー　第8回　
大阪大学不二門先生に聞く
～阪大方式人工網膜と経角膜電気刺激治療～

大阪大学大学院 医学系研究科感覚機能形成学教室に、不二門 尚先生を訪ね、阪大方式人工網膜の実用化の見通しと、あわせて同じ教室で行なわれている経角膜電気刺激治療の研究についてお聞きしました。

問：阪大方式人工網膜は正式には脈絡膜上経網膜電気刺激方式人工視覚システムという長い名前がついています。どのようなものか、簡単にご説明いただけますでしょうか。
答：メガネフレームに付けた小型CCDカメラの画像データを電気信号に変えます。これを眼球の強膜部分に埋め込んだ49極のプラチナ電極に送り、そこから生き残っている網膜神経節細胞に情報を伝えます。アメリカやドイツで開発されている人工網膜は電極を網膜に直接接触させるので安全性と安定性に課題が残ります。これらに比べ、われわれの方式は網膜を傷つけるおそれが少ないといえます。

問：臨床研究の成果が論文として発表されたとお聞きしました。どのような結果が得られたのでしょうか。
答：両眼とも手動弁以下の患者さんを対象として、2014年から臨床研究を行ないました。具体的には、デバイスのスイッチをオンにしたときとオフにしたときの見え方を比較しました。成績のよかった人はスクリーンの上に投影した四角形の指標を指で正しく触ることができ、はしと茶碗の区別、白線に沿っての歩行ができました。コントラストを調整すればランドルト環の試験で0.004相当の視力が出ました。

問：電極の数を49以上に増やして分解能を上げることは可能ですか。
答：電極数を増やしても生き残っている神経節細胞が少ないと分解能は上がりません。むしろ、網膜の中心窩周辺に複数デバイスを置いて、視野を広げることを考えています。

問：日本医療研究開発機構AMEDの支援で医師主導治験の計画があるとお聞きしました。
答：治験では臨床研究の改良型のデバイスを使う予定です。炎症の起きにくい構造に換え、またIC回路を改良しました。デバイスを構成しているシリコン、メタルなどを動物の体内に埋め込んだり、培養細胞の上に載せたりして、長期的に安全かどうかの試験をしました。材料としての安全性はほぼ証明されました。ただ完成形のデバイスの前臨床試験がまだ残っています。治験開始は2017年度末くらいになる見込みです。

問：被験者の条件と募集人数、また実施施設は決まっていますか。
答：大阪大と愛知医科大、杏林大で実施の予定です。両眼が手動弁以下のRPの患者さん6人に参加していただきます。視細胞は脱落しても神経節細胞は残っていることが条件になります。これはコンタクトレンズ型電極に1.5ミリアンペア以下の電流を流して、光を感じることで確認します。

問：医師主導治験終了後はどうなりますか。
答：薬事承認（製造販売承認）が得られても、保険収載まで時間がかかるので、すぐには安価で使えるようにはなりません。移行期は「先進医療」という制度を利用することが考えられます。ただ、この場合装置の費用負担は患者さんになってしまいます。

問：2012年に先生の教室の森本壮先生が経角膜電気刺激治療の研究でJRPS研究助成を受賞されました。これまでの研究成果を教えていただけますか。
答：経角膜電気刺激治療は、コンタクトレンズ型電極から角膜を経由して、網膜に微弱な電流を流す治療法です。森本先生を中心に臨床研究が行われ、2015年の日本眼科学会で結果を発表しました。ハンフリー視野計の中心4点の視野感度で評価したところ、刺激眼と無刺激眼の両眼の比較で有効性が示されました。毎月1回の電気刺激で視野感度の低下が異なるのです。ただ1年を過ぎると、その差は小さくなるようです。

問：刺激装置の認可に向けて、治験の予定はありますか。
答：経角膜電気刺激治療の治験では、被験者を、電流を流す人と流さない人に無作為に分けてデータを比較することになると思います。何のメリットもない対照群に振り分けられるかもしれない試験に患者さんが参加するかどうか分かりません。ランダム化比較試験を回避するため、電流値を変える試験や左右の眼を比較する試験を考えましたが、PMDAは認めないだろうと判断しました。そこで前述の先進医療制度での試験を検討しています。

問：自分に利益がない可能性があっても、治療法開発のために役に立ちたいと考えている患者も多くいると思います。JRPSの会員の間でも意見交換していきたいと思います。本日はどうもありがとうございました。

研究推進委員会（Wings）通信（第11回）
■iPS細胞がもたらすRP治療の未来に向けて

理研におられる高橋政代先生のチームが、人工多能性幹細胞（iPS細胞）を用いた加齢黄斑変性症（AMD）の治療に向けて臨床試験を行なったことは、ニュースなどを通じてご存じの方も多いことと思います。今年の3月に、術後1年の経過報告が世界で最も権威のある医学専門雑誌に掲載されました。今回は、その内容を読み解きながら、RPの治療へどのようにつながっていくのかをお話ししたいと思います。
さて、試験の対象となったAMDとはどのような病気なのでしょうか?　AMDには、滲出型と萎縮型がありますが、今回は滲出型AMDの患者が対象となりました。この病気では、網膜の一番奥に新生血管と呼ばれる脆い血管が延びてきます。この血管はとても弱いので、すぐに出血したり、液体が漏れ出てきます。これは網膜に大きなダメージを与えるため、急速に視機能が失われ、失明に至ります。
この試験では、新生血管が延びてきた網膜色素上皮細胞（RPE細胞）を手術で取り除き、患者の皮膚細胞から作成したiPS細胞をシート状のRPE細胞に分化させて移植しました。移植した細胞シートは、1年後も機能しており、術前に低下傾向にあった視力もそのまま維持されています。細胞移植で常に懸念される癌化も起きていません。この成功を受けて、現在は自分の細胞から作成したiPS細胞（自家移植）を使うのではなく、既に作成されている他人のiPS細胞（他家移植）を用いた臨床試験が今年3月開始されました。他家移植をすることで、早く、安く、大勢の患者を治療できるようになるので、とても重要なステップになります。
第2弾の試験がうまくいったとして、RP治療はどうなるのでしょうか?　RPで影響を受ける視細胞は、RPEの細胞シートよりも複雑な構造ですので、乗り越えなければならない壁はあると思います。しかし、今回の試験で、網膜に細胞を移植することが安全に行なえることが証明されました。また、RP患者の細胞はどこから採取してもRP遺伝子を持っているので、健康な他人の細胞を安全に移植できることも重要になってきます。これに関しては、他家移植の安全性もきっと証明されることでしょう。
一見自分の病気とは関係ない臨床試験のようにも思えますが、じつはかなり密接に関係していることがお分かりいただけるのではないでしょうか。RPの発見から100年以上の間、治療法が見つかりませんでした。しかし、ここに来て明らかな光が見えてきました。今日明日で治療開始、とは行きませんので、残存視力がある方はそれを大切に、視力のない方は近い未来に迫ってきた手術に耐えうる健康体を維持してください。

研究推進委員会（Wings）通信（第12回）
■Wings研究者インタビュー 第9回
千葉大学山本修一先生に聞く
～経皮膚電気刺激治療の臨床試験計画と患者レジストリー構築の可能性について～

医学部附属病院の病院長として多忙を極める山本先生を訪ね、会議の合間に、先生が計画されている経皮膚電気刺激の医師主導臨床試験等について伺いました。

問：経角膜電気刺激はすでにドイツでは商品化されていると聞きましたが、いったいどのようなものなのでしょうか。
答：日本では以前から大阪大・森本先生がコンタクトレンズ型電極を用いる経角膜電気刺激治療の研究をされています。動物実験では、電気刺激により網膜細胞からインスリン様成長因子という神経栄養因子の一種が分泌されることが示されました。これが網膜神経節細胞に作用して視機能を改善すると考えられています。ドイツ方式では電極を結膜に接触させますが、千葉大方式では目の周りの皮膚に電極を張り付けます。効果が確認されれば、自宅でも簡単にできるというメリットがあります。

問：臨床試験の概要を教えていただけませんか。
答：すでにPMDAとの調整も済んで、この7月から医師主導臨床試験をスタートします。まず、10名の被験者で安全性の確認を行ないます。その結果を見て最適と思われる有効性判定基準を作り、多施設で有効性を調べるための試験を行ないます。これに2～3年を要すると思います。現在はすべて病院のお金で賄っていますが、将来的には日本医療研究開発機構（AMED）の助成を受けたいと思っています。

問：最後に、以前、先生が夢とされていたRPの患者レジストリー（臨床所見や遺伝情報を含む患者の登録システム）の構築について伺います。
答：レジストリーを作り、長期間RP患者の自然経過を観察する必要性があることは全国の眼科の先生方の共通の思いです。ただ、問題は、RP患者の病態は多種多様なので数百人程度のレジストリーでは意味をなさない。数千人規模のレジストリーを構築する必要がありますが、その場合、構築に億単位のお金がかかる、また、レジストリーの質を担保するために年間の維持費に2千万円はかかる。どうにか作っても2、3年で途絶えてしまうのでは意味がなく、長期的に運営する必要がありますので莫大な費用がかかります。ただ、AMEDが難病患者のレジストリー作成を支援すると言ってくれています。AMEDが考えているレジストリーは数百人程度の規模だと思いますので、何千人規模のRP患者のレジストリー作成のためには、AMEDを説得できるだけのプランが必要です。まずはレジストリーを厚労省研究班の事業として始める準備を研究班の先生方と進めています。

問：JRPSとしてお手伝いできることはありませんか。
答：物心両面でのご支援をよろしくお願いします。

研究推進委員会（Wings）通信（第13回）
Wings研究者インタビュー 第10回
東京医療センター岩田岳先生に聞く
～遺伝性網脈絡膜疾患の病因・病態機序の解明～

平成29年度の日本医療研究開発機構（AMED）の難治性疾患実用化研究事業として、遺伝性網脈絡膜疾患、家族性緑内障、家族性神経萎縮症について病因・病態機序の解明を目指した新規事業が採択されました。
その事業のリーダーとして活躍されている岩田先生を訪問しました。

問：まずこれまでの網脈絡膜変性疾患の遺伝子解析のご研究についてお尋ねします。
答：昨年までの6年間で1300家系、2000人余の検体を収集、解析を行なってきました。
その結果、日本人は白人とかなり違う遺伝子変異で発症していることが分かりました。遺伝子の変異場所が異なっているというだけでなく、全く新しい変異遺伝子が50家系で見つかっています。
今後も、新しい変異遺伝子を見つける研究は続けますが、これまで自分のところで見つけた約380の変異については、民間会社にお願いして診断キットを作ってもらうことも計画しています。

問：いつ頃診断キットは実現するのですか。
答：3月頃までに初期バージョンを作りたいと思っています。完成すれば1万円前後でキットが手に入り、病院で診断が受けられるようになります。

問：今後の研究の進め方についてお聞かせください。
答：AMEDで29年度から3年間の計画で認められたオールジャパンの研究共同体では、昨年までの全遺伝子解析（全エクソン解析）から一歩進んで、一部の家系については全ゲノム解析へと移行します。
エクソン以外の領域における遺伝子変異について、別途、網膜で発現しているRNAと、その転写領域、転写制御領域と重なるか解析する計画です。タンパク質に加えて、RNAへの影響について、病態解明に迫りたいと思っています。

問：なぜ全ゲノムやRNAを対象にする必要があるのですか。
答：実は、最近、遺伝性網膜疾患の発症が遺伝子（エクソン）の変異によるだけではないことがわかってきました。遺伝子以外のゲノム領域の変異による転写プロセスへの影響がわかってきました。
そこで、遺伝子変異によって周辺遺伝子の転写がどのように影響されるのか調べる必要が出てきたのです。

問：今までRPの遺伝子解析を受けても5割くらいの人には変異遺伝子が見つからなかったというのは、そういうところにも原因があったのですね。
答：そうですね、理化学研究所の林崎先生と共同で、まずは正常な人由来の網膜細胞でRNA解析を行なっていく予定です。

問：RPなどの発症機序はどのようにして調べるのですか。
答：患者さんにご協力いただいて作製されたiPS細胞から視細胞を作って調べます。私たちはアメリカの大学グループと共同で研究を進めています。
より完成度の高い視細胞を作製し、電気生理学的な計測を含めた様々な発症機序につながる研究を行ない、発症を抑制する分子の探索に期待しております。

問：治療薬はできるのでしょうか。
答：一つひとつの遺伝子変異について発症機序が解明されれば、候補となる薬のスクリーニングは近年容易になってきました。
昨年我々は家族性の緑内障について、すでに処方されている鼻炎の薬が有効であることを発見し、論文として報告しました。
平成29年度から3年で遺伝子解析にはめどをつけ、次の3年のステージでは、特定の遺伝子変異に対して、特定の薬の有効性を調べるというような研究ができることを期待しております。

問：ただ、RPの薬となるとマーケットが小さいので商品化が難しいですよね。
答：おっしゃる通りです。そこで、日本人に変異が近いと思われるアジア人に対象を広げ、症例数を増やし、マーケットの拡大をはかる計画です。
すでに遺伝子解析のアジアコンソーシアムを立ち上げ、各国の研究者と連携して特定の遺伝子変異について、複数の家系を集めています。
国際的な治験ができるようになれば良いのですが、これについては今後の課題です。

問：これまでお話を聞いてきて、どうも患者の出番がなさそうに思えますが。
答：患者さんのこれからの役割は、レジストリーに参加していただくことだと思います。
症例が増え、また、どこに、どういう病歴の人がいるかということがすぐに分かるようになれば研究のスピードが上がります。

第26回研究推進委員会（Wings）通信 (20210329)
「治療の実現に向けて考えたいこと」

第19回研究推進委員会（Wings）通信（20190730）
「京都大学医学部附属病院臨床研究総合センター　池田華子先生に聞く
～分岐鎖アミノ酸製剤の治験開始とKUS剤治験の見通」

第18回研究推進委員会（Wings）通信（20190129）
「理化学研究所の　高橋政代先生に聞く
～加齢黄斑変性の再生医療臨床研究からRPの再生医療臨床研究へ」

第17回研究推進委員会（Wings）通信（20181127）
「山梨大学医学部眼科の　飯島 裕幸先生に聞く
～　ハンフリー視野検査と網膜色素変性」

第16回研究推進委員会（Wings）通信（20180925）
「東京医療センター の藤波　芳先生に聞く
～新規治療開発に向けた重度視覚障害患者の視機能評価法の確立～」

第15回研究推進委員会（Wings）通信（20180731）
「2017年度6ブロックリーダー研修会参加報告
今後の研究推進委員会の活動メンバーについて」

第14回研究推進委員会（Wings）通信（20180327）
「臨床研究法施行にあたって」

第13回研究推進委員会（Wings）通信（20180130）
「Wings研究者インタビュー 第10回
東京医療センターの岩田岳先生に聞く 」

第12回研究推進委員会（Wings）通信（20170926）
「千葉大学の山本修一先生に聞く
～経皮膚電気刺激治療の臨床試験計画と患者レジストリー構築の可能性について～」

第11回研究推進委員会（Wings）通信（20170725）
「iPS細胞がもたらすRP治療の未来に向けて」

第10回研究推進委員会（Wings）通信（20170530）
「研究推進委員会から要望発信」

第９回研究推進委員会（Wings）通信（20170328）
「大阪大学の不二門 尚先生に聞く
～阪大方式人工網膜と経角膜電気刺激治療～」

第８回研究推進委員会（Wings）通信（20170131）
「弘前大学の中澤満先生に聞く
～カルシウム阻害薬を用いたRPの進行抑制～」

第７回研究推進委員会（Wings）通信（20161129）
「岩手大学 の冨田浩史先生に聞く
～遺伝子治療による視覚再生－臨床に向けた取り組み～ 」

第６回研究推進委員会（Wings）通信（20160927）
「京都大学医学部附属病院臨床研究総合センターの池田華子先生に聞く
~RP患者を対象とした新規薬物KUSおよび分岐鎖アミノ酸の神経保護治療の治験計画~」

第５回研究推進委員会（Wings）通信（20160726）
「九州大学眼科の池田康博先生に聞く
～視細胞保護遺伝子治療のこれから～」

第４回研究推進委員会（Wings）通信（20160329）
「理化学研究所の高橋政代先生に聞く
～網膜再生医療の未来について～」

第３回研究推進委員会（Wings）通信（20160126）
「山梨大学の飯島裕幸先生に聞く
～病気の進み具合が予測できる～」

第２回研究推進委員会（Wings）通信（20151201）
「岡山大学医学部(眼科)の松尾俊彦先生、工学部の内田哲也先生に聞く
岡山大学方式人工網膜「OUReP」の開発～医師主導治験の見通し～」

第１回研究推進委員会（Wings）通信（20150929）
「研究推進委員会（Wings）が発足しました」