公益社団法人日本網膜色素変性症協会

大阪大学不二門　尚先生に聞く　～阪大方式人工網膜と経角膜電気刺激治療～

大阪大学大学院 医学系研究科感覚機能形成学教室に、不二門 尚先生を訪ね、阪大方式人工網膜の実用化の見通しと、あわせて同じ教室で行なわれている経角膜電気刺激治療の研究についてお聞きしました。

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問：阪大方式人工網膜は正式には脈絡膜上経網膜電気刺激方式人工視覚システムという長い名前がついています。どのようなものか、簡単にご説明いただけますでしょうか。
答：メガネフレームに付けた小型CCDカメラの画像データを電気信号に変えます。これを眼球の強膜部分に埋め込んだ49極のプラチナ電極に送り、そこから生き残っている網膜神経節細胞に情報を伝えます。アメリカやドイツで開発されている人工網膜は電極を網膜に直接接触させるので安全性と安定性に課題が残ります。これらに比べ、われわれの方式は網膜を傷つけるおそれが少ないといえます。

問：臨床研究の成果が論文として発表されたとお聞きしました。どのような結果が得られたのでしょうか。
答：両眼とも手動弁以下の患者さんを対象として、2014年から臨床研究を行ないました。具体的には、デバイスのスイッチをオンにしたときとオフにしたときの見え方を比較しました。成績のよかった人はスクリーンの上に投影した四角形の指標を指で正しく触ることができ、はしと茶碗の区別、白線に沿っての歩行ができました。コントラストを調整すればランドルト環の試験で0.004相当の視力が出ました。

問：電極の数を49以上に増やして分解能を上げることは可能ですか。
答：電極数を増やしても生き残っている神経節細胞が少ないと分解能は上がりません。むしろ、網膜の中心窩周辺に複数デバイスを置いて、視野を広げることを考えています。

問：日本医療研究開発機構AMEDの支援で医師主導治験の計画があるとお聞きしました。
答：治験では臨床研究の改良型のデバイスを使う予定です。炎症の起きにくい構造に換え、またIC回路を改良しました。デバイスを構成しているシリコン、メタルなどを動物の体内に埋め込んだり、培養細胞の上に載せたりして、長期的に安全かどうかの試験をしました。材料としての安全性はほぼ証明されました。ただ完成形のデバイスの前臨床試験がまだ残っています。治験開始は2017年度末くらいになる見込みです。

問：被験者の条件と募集人数、また実施施設は決まっていますか。
答：大阪大と愛知医科大、杏林大で実施の予定です。両眼が手動弁以下のRPの患者さん6人に参加していただきます。視細胞は脱落しても神経節細胞は残っていることが条件になります。これはコンタクトレンズ型電極に1.5ミリアンペア以下の電流を流して、光を感じることで確認します。

問：医師主導治験終了後はどうなりますか。
答：薬事承認（製造販売承認）が得られても、保険収載まで時間がかかるので、すぐには安価で使えるようにはなりません。移行期は「先進医療」という制度を利用することが考えられます。ただ、この場合装置の費用負担は患者さんになってしまいます。

問：2012年に先生の教室の森本壮先生が経角膜電気刺激治療の研究でJRPS研究助成を受賞されました。これまでの研究成果を教えていただけますか。
答：経角膜電気刺激治療は、コンタクトレンズ型電極から角膜を経由して、網膜に微弱な電流を流す治療法です。森本先生を中心に臨床研究が行われ、2015年の日本眼科学会で結果を発表しました。ハンフリー視野計の中心4点の視野感度で評価したところ、刺激眼と無刺激眼の両眼の比較で有効性が示されました。毎月1回の電気刺激で視野感度の低下が異なるのです。ただ1年を過ぎると、その差は小さくなるようです。

問：刺激装置の認可に向けて、治験の予定はありますか。
答：経角膜電気刺激治療の治験では、被験者を、電流を流す人と流さない人に無作為に分けてデータを比較することになると思います。何のメリットもない対照群に振り分けられるかもしれない試験に患者さんが参加するかどうか分かりません。ランダム化比較試験を回避するため、電流値を変える試験や左右の眼を比較する試験を考えましたが、PMDAは認めないだろうと判断しました。そこで前述の先進医療制度での試験を検討しています。

質問者お礼の挨拶：自分に利益がない可能性があっても、治療法開発のために役に立ちたいと考えている患者も多くいると思います。JRPSの会員の間でも意見交換していきたいと思います。本日はどうもありがとうございました。

Wings ひとくちコラム
第5回　臨床研究・治験の検索
現在国内で実施中または準備中の臨床研究・治験の課題名や概要を知りたい場合は、下記の登録サイトにアクセスして検索することができます。
例えば「臨床試験の検索」ページ上で、検索条件の「対象疾患名」の欄に網膜色素変性と入力して検索すると、20件の研究課題が登録されているのが確認できます（2月20日現在）。興味のある方は試してみてください。
☆UMIN臨床試験登録システム（JRPS公式WEBサイトのリンク欄にでています）
http://www.umin.ac.jp/ctr/index-j.htm

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■Wings研究者インタビュー 第7回
弘前大学中澤満先生に聞く ～カルシウム阻害薬を用いたRPの進行抑制～

弘前大学医学部眼科の中澤満先生は、ニルバジピンなどのカルシウム阻害薬や、カルパイン阻害ペプチドにより、視細胞の細胞死を遅らせる研究をされています。これまでの研究成果をお伺いしました。

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問：まずRPに対するニルバジピンの効果について簡単にご説明いただけますでしょうか。
答：神経細胞が死ぬときには細胞内のカルシウムイオン濃度が高まることが知られています。そこでカルシウムイオン濃度を下げれば、視細胞が死ぬのを抑えられるのではないかと考えました。ニルバジピンはアステラス製薬の前身、フジサワ薬品で開発されたカルシウム拮抗薬で、高血圧の治療薬として使われています。ほかのカルシウム拮抗薬に比べ、脳や網膜の細胞の中に入り込んでいく性質があります。異なった3種類のRPモデル動物に投与して効果を調べたところ、いずれのタイプでも、網膜変性の進行を遅らせる効果がありました。

問：RP患者に実際に投与する臨床研究を実施されたとお聞きしていますが。
答：約40人の患者さんを、薬を飲む人と飲まない人の2群に分け、ハンフリー視野計で中心10度の視野感度を平均で約5年間追跡し、病気の進行速度を調べました。その結果、平均で見ると、薬を飲んだ人のほうが進行速度が有意に遅いことが分かりました。視野感度の悪化の程度が約半分でした。ただ個別の例で見ると、ばらつきがあるという印象でした。飲んだ人でも進行する人もあり、飲まない人でも進まない人がいるということです。

問：それは投薬前の経過と比較してもそうなのですか？
答：飲まなければもっと悪くなったかもしれませんが、それは分かりません。

問：薬が相当効いているような印象を受けますが、被験者の数を増やして治験をやれば有効性がもっと確実に証明される可能性はありませんか？
答：製薬会社に検討してもらったところ、大規模な試験が必要であり、当面治験実施は困難との判断でした。採算性ということがあるかもしれません。

問：治験実施で薬の承認を得るという見込みは立っていないということですね。治験がもうすぐ始まるのではないかと期待していたのですが。
答：期待があるということであれば、もっと気を引き締めてがんばりたいと思います。

問：次にカルパイン阻害ペプチドのご研究についておたずねします。これまでの研究で分かったことを解説していただけますでしょうか。
答：細胞内のカルシウム濃度が高くなって細胞が死にますが、このときカルパインというタンパク質が活性化されてDNAにシグナルを送ります。カルパインの作用を阻害すると、結果的に細胞死を抑えることができると考えられます。
カルパインの活性化には別のタンパク質と結合することが必要ですが、この結合を阻害するペプチド分子のアミノ酸配列を明らかにしました。分子量が2000くらいです。そのくらい小さい分子だとラットの場合点眼で網膜に到達します。2種類の違ったRPモデルラットに対してこのカルパイン阻害ペプチドを点眼し、網膜変性を遅延させる効果があることを確認しました。大きな眼球のウサギでも点眼で網膜まで到達することが分かっています。
眼球の虚血再灌流という動物モデルでは、神経節細胞の細胞死がカルパイン阻害ペプチドの点眼で抑制できることが最近報告されました。細胞死にはカルパインが確かに働いていて、それを阻害することにより細胞死を遅延させられることが証明されました。

問：臨床応用への見通しはどうですか？
答：手術や注射などをせずに、点眼だけでヒトの網膜に作用させることができれば非常によいと思います。現在ヒト型のカルパイン阻害ペプチドをつくって、ヒトの細胞死を抑制するかどうか、培養細胞を使って確認しようとしています。患者さんの細胞からつくったiPS細胞由来の網膜細胞で試験ができればとてもよいです。

問：研究が進んで臨床応用が可能となるよう大いに期待したいです。最近、臨床研究・治験に入りそうだという話をよく聞くようになってきました。患者がどういう形で臨床研究、治験を後押しできるとお考えですか？
答：臨床研究、治験ということになれば、被験者として参加してもらうことがなによりありがたいことです。

Wings ひとくちコラム
第4回 ゲノム編集によるRPの治療ゲノム編集とは細胞の遺伝情報を書き換える新たな技術です。医学の分野でも急速に研究が進み、最近、米国ソーク研究所や神戸理化学研究所などの共同研究チームがRPモデル動物の網膜細胞の遺伝子変異を修復、視細胞の脱落を防止して、視覚を維持することに成功しました。患者として、臨床応用の日が早く来ることを期待したい。ただ、この技術を適用する前提として、治療を受ける患者の原因遺伝子が前もって特定され、遺伝子のどの部分に変異があるか正確に同定されていなければなりません。日本人のRP患者の遺伝子を検査しても、2～3割の人でしか原因遺伝子が特定されないのが現状です。未知の原因遺伝子の発見とともに、低コストで正確な遺伝子診断法の開発が望まれます。

次回★Wings研究者インタビュー　第8回
大坂大学  不二門　尚先生に聞く
～阪大方式人工網膜と経角膜電気刺激治療～

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■Wings研究者インタビュー　第6回

岩手大学 冨田浩史先生に聞く～遺伝子治療による視覚再生-臨床に向けた取り組み～
岩手大学理工学部化学・生命理工学科視覚神経科学研究室 冨田浩史(とみた ひろし)

先生は東北大学に在籍中から、緑藻単細胞生物であるクラミドモナスに発現しているチャネルロドプシン2という蛋白質に注目し、この遺伝子を使って視覚を再生する治療法の開発に取り組んでこられました。これを含め、光活性化チャネル遺伝子を使った治療法の臨床応用の見通しをうかがいました。

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問：先生は長年チャネルロドプシン2の遺伝子治療を目指して努力されてきました。いよいよ臨床試験が始まっているとうかがいました。
答：チャネルロドプシン2を使った遺伝子治療の実現のため、2006年4月に特許の出願をしましたが、その半年前にアメリカのレトロセンス社が出願しておりそちらが認められました。そこでなるべく早くこの治療法を実現するため、それまでの研究結果を同社に提供し、共同して開発を進めてきました。レトロセンス社は2016年春、ダラスで臨床試験を開始、途中経過が近いうちに発表される予定です。同社はつい最近アメリカの目薬の大手であるアラガン社に買収され、今後はアラガン社が臨床試験を進めると聞いています。

問：チャネルロドプシン2は青い光しか感じないので、先生方はすべての色を感じるたんぱく質の遺伝子を作られました。そちらの臨床応用の見通しは？
答：クラミドモナスとは別の緑藻類であるボルボックスに発現しているタンパク質VChR1が赤い光を感じることに注目、この遺伝子を改変して青、緑、赤など可視光のすべてを感じるタンパク質、改変型VChR1の遺伝子を作りました。こちらは最近特許の取得に成功し、その後東北大学が作ったベンチャー企業クリノに譲渡しました。クリノはアステラス製薬とライセンス契約を結び、アステラス製薬が治験に向けて準備を進めています。私はレトロセンス社の顧問という立場上、アステラス製薬の研究開発には関与していません。

問：遺伝子治療の治験に進むには、どのようなことが求められますか？
答：遺伝子治療にはウイルスベクターが必要ですが、眼科領域ではこれまで例が少なく、決まったメニューが存在しません。そのため、医薬品医療機器総合機構（PMDA）と相談しながら進めていく必要があります。治験までのプロセスはおおむね次のようになります。
①GMPに沿った施設でウイルス製剤を作製し、その品質のチェックを行ないます。たとえば、純度、夾雑物、細胞に対する感染効率などを調べます。何回か作って、ロットごとに品質をチェックし、いつでも同じ品質で製造できる薬剤であることを示します。
②GLP適合施設で前臨床試験の安全性試験を実施しなければなりません。試験項目は、遺伝毒性、安全性薬理、薬効薬理、薬物動態などです。対象動物も含め、PMDAと協議しながら実施します。ラットの安全性試験は終了し、カニクイザルでの試験が残っています。1回眼内注射で投与し3ヵ月間モニターします。
③前臨床試験の薬効・薬理試験についてはラットの縞視力の測定（いわゆる首ふり試験）と視覚誘発電位の測定を実施しました。試験はGLP施設で行なう必要はありませんが、すべてのデータをPMDAに提出しチェックを受ける必要があります。

問：しばらくは治験に直接関与されないとのことですが、現在、あるいは今後どのような研究をされるお考えですか？
答：ラットの首ふり実験の信頼性を高めるため、録画し、首ふり回数を機械的にカウントする方法を開発中です。また、遺伝子導入した網膜神経節細胞が光を受け、その刺激が脳でどのように認識され、どのように見えるかは未解明です。視覚心理学を専門とする先生との共同研究では、真っ白な部分はやや灰色に、真っ黒な部分も少し灰色になるものの、りんかくが強調された画像となるというようなシミュレーション結果が得られています。あくまでもシミュレーションであり、これを動物実験で今後明らかにしていきたいと考えています。また、長期的には、色覚を回復する研究、また網膜変性を遺伝子治療で保護する研究を進めたいと考えています。

問：最後に、全国のRP患者へ、ひと言メッセージをいただけますでしょうか。
答：2005年にこの研究に着手し、11年の歳月が過ぎました。何度も研究継続の危機がありましたが、JRPS主催の医療講演会にご招待いただき、多くの方々から力をいただきました。ありがとうございました。まだ、ゴールは少し先になりますが、引き続きご支援のほど、よろしくお願い申し上げます。

Wings ひとくちコラム第3回

GMP、GLPとは？

治験を実施するためには、前提として法律や省令に定められた基準をクリアする必要があります。その基準の中にGMPとGLPがあります。GMPとはGood Manufacturing Practiceの略で、治験薬を製造する際に遵 守すべきガイドラインのことです。治験薬の品質を保証することで、品質不良の治験薬から被験者を保護することを目的としています。一方、GLP とはGood Laboratory Practiceの略で、主に動物を 使って行なう前臨床試験、とくに安全性試験を適切に実施するための基準です。例えば、ある試験受託機関は全国各地に試験センターを持ち、医薬品、医薬部外品、医療機器、再生医療等製品、化粧品、食品など、幅広い分野において化学物質の安全性を確認するための試験を行なっています。

次回★Wings研究者インタビュー　第7回
弘前大学  中澤 満先生に聞く
～カルシウム阻害薬を用いたＲＰの進行抑制～

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