公益社団法人日本網膜色素変性症協会

研究推進委員会（Wings）通信（第8回）
■Wings研究者インタビュー　第7回
弘前大学中澤満先生に聞く
～カルシウム阻害薬を用いたRPの進行抑制～

弘前大学医学部眼科の中澤満先生はニルバジピンなどのカルシウム阻害薬やカルパイン阻害ペプチドにより、視細胞の細胞死を遅らせる研究をされています。これまでの研究成果を伺いました。

問：まずRPに対するニルバジピンの効果について簡単にご説明いただけますでしょうか。
答：神経細胞が死ぬときには細胞内のカルシウムイオン濃度が高まることが知られています。そこでカルシウムイオン濃度を下げれば、視細胞が死ぬのを抑えられるのではないかと考えました。ニルバジピンはアステラス製薬の前身、フジサワ薬品で開発されたカルシウム拮抗薬で、高血圧の治療薬として使われています。ほかのカルシウム拮抗薬に比べ、脳や網膜の細胞の中に入り込んでいく性質があります。異なった3種類のRPモデル動物に投与して効果を調べたところ、いずれのタイプでも、網膜変性の進行を遅らせる効果がありました。
問：RP患者に実際に投与する臨床研究を実施されたとお聞きしていますが。
答：約40人の患者さんを、薬を飲む人と飲まない人の2群に分け、ハンフリー視野計で中心10度の視野感度を平均で約5年間追跡し、病気の進行速度を調べました。その結果、平均で見ると、薬を飲んだ人のほうが進行速度が有意に遅いことが分かりました。視野感度の悪化の程度が約半分でした。ただ個別の例で見ると、ばらつきがあるという印象でした。飲んだ人でも進行する人もあり、飲まない人でも進まない人がいるということです。
問：それは投薬前の経過と比較してもそうなのですか？
答：飲まなければもっと悪くなったかもしれませんが、それは分かりません。
問：薬が相当効いているような印象を受けますが、被験者の数を増やして治験をやれば有効性がもっと確実に証明される可能性はありませんか？
答：製薬会社に検討してもらったところ、大規模な試験が必要であり、当面治験実施は困難との判断でした。採算性ということがあるかもしれません。
問：治験実施で薬の承認を得るという見込みは立っていないということですね。治験がもうすぐ始まるのではないかと期待していたのですが。
答：期待があるということであれば、もっと気を引き締めてがんばりたいと思います。
問：次にカルパイン阻害ペプチドのご研究についておたずねします。これまでの研究で分かったことを解説していただけますでしょうか。
答：細胞内のカルシウム濃度が高くなって細胞が死にますが、このときカルパインというタンパク質が活性化されてDNAにシグナルを送ります。カルパインの作用を阻害すると、結果的に細胞死を抑えることができると考えられます。
カルパインの活性化には別のタンパク質と結合することが必要ですが、この結合を阻害するペプチド分子のアミノ酸配列を明らかにしました。分子量が2000くらいです。そのくらい小さい分子だとラットの場合点眼で網膜に到達します。2種類の違ったRPモデルラットに対してこのカルパイン阻害ペプチドを点眼し、網膜変性を遅延させる効果があることを確認しました。大きな眼球のウサギでも点眼で網膜まで到達することが分かっています。眼球の虚血再灌流という動物モデルでは、神経節細胞の細胞死がカルパイン阻害ペプチドの点眼で抑制できることが最近報告されました。細胞死にはカルパインが確かに働いていて、それを阻害することにより細胞死を遅延させられることが証明されました。
問：臨床応用への見通しはどうですか？
答：手術や注射などをせずに、点眼だけでヒトの網膜に作用させることができれば非常によいと思います。現在ヒト型のカルパイン阻害ペプチドをつくって、ヒトの細胞死を抑制するかどうか、培養細胞を使って確認しようとしています。患者さんの細胞からつくったiPS細胞由来の網膜細胞で試験ができればとてもよいです。
問：研究が進んで臨床応用が可能となるよう大いに期待したいです。最近、臨床研究・治験に入りそうだという話をよく聞くようになってきました。患者がどういう形で臨床研究、治験を後押しできるとお考えですか？
答：臨床研究、治験ということになれば、被験者として参加してもらうことがなによりありがたいことです。

研究推進委員会（Wings）通信（第9回）
■Wings研究者インタビュー　第8回　
大阪大学不二門先生に聞く
～阪大方式人工網膜と経角膜電気刺激治療～

大阪大学大学院 医学系研究科感覚機能形成学教室に、不二門 尚先生を訪ね、阪大方式人工網膜の実用化の見通しと、あわせて同じ教室で行なわれている経角膜電気刺激治療の研究についてお聞きしました。

問：阪大方式人工網膜は正式には脈絡膜上経網膜電気刺激方式人工視覚システムという長い名前がついています。どのようなものか、簡単にご説明いただけますでしょうか。
答：メガネフレームに付けた小型CCDカメラの画像データを電気信号に変えます。これを眼球の強膜部分に埋め込んだ49極のプラチナ電極に送り、そこから生き残っている網膜神経節細胞に情報を伝えます。アメリカやドイツで開発されている人工網膜は電極を網膜に直接接触させるので安全性と安定性に課題が残ります。これらに比べ、われわれの方式は網膜を傷つけるおそれが少ないといえます。

問：臨床研究の成果が論文として発表されたとお聞きしました。どのような結果が得られたのでしょうか。
答：両眼とも手動弁以下の患者さんを対象として、2014年から臨床研究を行ないました。具体的には、デバイスのスイッチをオンにしたときとオフにしたときの見え方を比較しました。成績のよかった人はスクリーンの上に投影した四角形の指標を指で正しく触ることができ、はしと茶碗の区別、白線に沿っての歩行ができました。コントラストを調整すればランドルト環の試験で0.004相当の視力が出ました。

問：電極の数を49以上に増やして分解能を上げることは可能ですか。
答：電極数を増やしても生き残っている神経節細胞が少ないと分解能は上がりません。むしろ、網膜の中心窩周辺に複数デバイスを置いて、視野を広げることを考えています。

問：日本医療研究開発機構AMEDの支援で医師主導治験の計画があるとお聞きしました。
答：治験では臨床研究の改良型のデバイスを使う予定です。炎症の起きにくい構造に換え、またIC回路を改良しました。デバイスを構成しているシリコン、メタルなどを動物の体内に埋め込んだり、培養細胞の上に載せたりして、長期的に安全かどうかの試験をしました。材料としての安全性はほぼ証明されました。ただ完成形のデバイスの前臨床試験がまだ残っています。治験開始は2017年度末くらいになる見込みです。

問：被験者の条件と募集人数、また実施施設は決まっていますか。
答：大阪大と愛知医科大、杏林大で実施の予定です。両眼が手動弁以下のRPの患者さん6人に参加していただきます。視細胞は脱落しても神経節細胞は残っていることが条件になります。これはコンタクトレンズ型電極に1.5ミリアンペア以下の電流を流して、光を感じることで確認します。

問：医師主導治験終了後はどうなりますか。
答：薬事承認（製造販売承認）が得られても、保険収載まで時間がかかるので、すぐには安価で使えるようにはなりません。移行期は「先進医療」という制度を利用することが考えられます。ただ、この場合装置の費用負担は患者さんになってしまいます。

問：2012年に先生の教室の森本壮先生が経角膜電気刺激治療の研究でJRPS研究助成を受賞されました。これまでの研究成果を教えていただけますか。
答：経角膜電気刺激治療は、コンタクトレンズ型電極から角膜を経由して、網膜に微弱な電流を流す治療法です。森本先生を中心に臨床研究が行われ、2015年の日本眼科学会で結果を発表しました。ハンフリー視野計の中心4点の視野感度で評価したところ、刺激眼と無刺激眼の両眼の比較で有効性が示されました。毎月1回の電気刺激で視野感度の低下が異なるのです。ただ1年を過ぎると、その差は小さくなるようです。

問：刺激装置の認可に向けて、治験の予定はありますか。
答：経角膜電気刺激治療の治験では、被験者を、電流を流す人と流さない人に無作為に分けてデータを比較することになると思います。何のメリットもない対照群に振り分けられるかもしれない試験に患者さんが参加するかどうか分かりません。ランダム化比較試験を回避するため、電流値を変える試験や左右の眼を比較する試験を考えましたが、PMDAは認めないだろうと判断しました。そこで前述の先進医療制度での試験を検討しています。

問：自分に利益がない可能性があっても、治療法開発のために役に立ちたいと考えている患者も多くいると思います。JRPSの会員の間でも意見交換していきたいと思います。本日はどうもありがとうございました。

研究推進委員会（Wings）通信（第11回）
■iPS細胞がもたらすRP治療の未来に向けて

理研におられる高橋政代先生のチームが、人工多能性幹細胞（iPS細胞）を用いた加齢黄斑変性症（AMD）の治療に向けて臨床試験を行なったことは、ニュースなどを通じてご存じの方も多いことと思います。今年の3月に、術後1年の経過報告が世界で最も権威のある医学専門雑誌に掲載されました。今回は、その内容を読み解きながら、RPの治療へどのようにつながっていくのかをお話ししたいと思います。
さて、試験の対象となったAMDとはどのような病気なのでしょうか?　AMDには、滲出型と萎縮型がありますが、今回は滲出型AMDの患者が対象となりました。この病気では、網膜の一番奥に新生血管と呼ばれる脆い血管が延びてきます。この血管はとても弱いので、すぐに出血したり、液体が漏れ出てきます。これは網膜に大きなダメージを与えるため、急速に視機能が失われ、失明に至ります。
この試験では、新生血管が延びてきた網膜色素上皮細胞（RPE細胞）を手術で取り除き、患者の皮膚細胞から作成したiPS細胞をシート状のRPE細胞に分化させて移植しました。移植した細胞シートは、1年後も機能しており、術前に低下傾向にあった視力もそのまま維持されています。細胞移植で常に懸念される癌化も起きていません。この成功を受けて、現在は自分の細胞から作成したiPS細胞（自家移植）を使うのではなく、既に作成されている他人のiPS細胞（他家移植）を用いた臨床試験が今年3月開始されました。他家移植をすることで、早く、安く、大勢の患者を治療できるようになるので、とても重要なステップになります。
第2弾の試験がうまくいったとして、RP治療はどうなるのでしょうか?　RPで影響を受ける視細胞は、RPEの細胞シートよりも複雑な構造ですので、乗り越えなければならない壁はあると思います。しかし、今回の試験で、網膜に細胞を移植することが安全に行なえることが証明されました。また、RP患者の細胞はどこから採取してもRP遺伝子を持っているので、健康な他人の細胞を安全に移植できることも重要になってきます。これに関しては、他家移植の安全性もきっと証明されることでしょう。
一見自分の病気とは関係ない臨床試験のようにも思えますが、じつはかなり密接に関係していることがお分かりいただけるのではないでしょうか。RPの発見から100年以上の間、治療法が見つかりませんでした。しかし、ここに来て明らかな光が見えてきました。今日明日で治療開始、とは行きませんので、残存視力がある方はそれを大切に、視力のない方は近い未来に迫ってきた手術に耐えうる健康体を維持してください。

研究推進委員会（Wings）通信（第12回）
■Wings研究者インタビュー 第9回
千葉大学山本修一先生に聞く
～経皮膚電気刺激治療の臨床試験計画と患者レジストリー構築の可能性について～

医学部附属病院の病院長として多忙を極める山本先生を訪ね、会議の合間に、先生が計画されている経皮膚電気刺激の医師主導臨床試験等について伺いました。

問：経角膜電気刺激はすでにドイツでは商品化されていると聞きましたが、いったいどのようなものなのでしょうか。
答：日本では以前から大阪大・森本先生がコンタクトレンズ型電極を用いる経角膜電気刺激治療の研究をされています。動物実験では、電気刺激により網膜細胞からインスリン様成長因子という神経栄養因子の一種が分泌されることが示されました。これが網膜神経節細胞に作用して視機能を改善すると考えられています。ドイツ方式では電極を結膜に接触させますが、千葉大方式では目の周りの皮膚に電極を張り付けます。効果が確認されれば、自宅でも簡単にできるというメリットがあります。

問：臨床試験の概要を教えていただけませんか。
答：すでにPMDAとの調整も済んで、この7月から医師主導臨床試験をスタートします。まず、10名の被験者で安全性の確認を行ないます。その結果を見て最適と思われる有効性判定基準を作り、多施設で有効性を調べるための試験を行ないます。これに2～3年を要すると思います。現在はすべて病院のお金で賄っていますが、将来的には日本医療研究開発機構（AMED）の助成を受けたいと思っています。

問：最後に、以前、先生が夢とされていたRPの患者レジストリー（臨床所見や遺伝情報を含む患者の登録システム）の構築について伺います。
答：レジストリーを作り、長期間RP患者の自然経過を観察する必要性があることは全国の眼科の先生方の共通の思いです。ただ、問題は、RP患者の病態は多種多様なので数百人程度のレジストリーでは意味をなさない。数千人規模のレジストリーを構築する必要がありますが、その場合、構築に億単位のお金がかかる、また、レジストリーの質を担保するために年間の維持費に2千万円はかかる。どうにか作っても2、3年で途絶えてしまうのでは意味がなく、長期的に運営する必要がありますので莫大な費用がかかります。ただ、AMEDが難病患者のレジストリー作成を支援すると言ってくれています。AMEDが考えているレジストリーは数百人程度の規模だと思いますので、何千人規模のRP患者のレジストリー作成のためには、AMEDを説得できるだけのプランが必要です。まずはレジストリーを厚労省研究班の事業として始める準備を研究班の先生方と進めています。

問：JRPSとしてお手伝いできることはありませんか。
答：物心両面でのご支援をよろしくお願いします。