第13回JRPS網脈絡膜変性フォーラム
（静岡県・浜松アクトシティコングレスセンター:20180923）
JRPS網脈絡膜変性フォーラム
第12回JRPS網脈絡膜変性フォーラム
第11回JRPS網脈絡膜変性フォーラム
第10回JRPS網脈絡膜変性フォーラム
第9回JRPS網脈絡膜変性フォーラム
カテゴリー: 網脈絡膜変性フォーラム
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RIWC2014パリ大会参加報告
【開催日】 2014年6月26日～29日〔4日間〕
【開催場所】フランス・パリ市内。ホテル名：プルマン・モンパルナス。大会議室、およびイベントルームにて開催。
【会議スケジュールと主な内容】
6月26日
RI総会（26ヶ国の正会員を含む、世界各国から参加者約70名）
・正会員に台湾、ベルギー、アイスランドが新たに加入し、準会員国としては、アルゼンチン、チリがそれぞれ承認されました。
RI会議については、すでに、2016年の台湾の台北で、台湾と香港の共同開催が決定していますが、2018年は、ニュージーランドのオークランドでの開催が決定しました。台湾、ニュージーランド双方からは参加呼びかけのプレゼンテーションがあり、とくに台湾は駐仏台湾大使や観光省の職員を動員して鼓や胡弓、合唱の演奏、人形劇等をまじえて熱い誘いがありました。
・RIの運営は、設立以来そのほとんどが事務局のボランティアにより現在に至っています。しかし今後、加盟国の増加、タイムリーな情報発信、各国との連携強化等これからの事務局の仕事量も増大することから、専用の事務局設立が提案されました。設立にあたっては、アイルランドが候補でしたが、審議継続となりました。
・役員体制につきましては、ファッサー会長が、満場一致で再選されました。
・理事国は、合計6ヶ国となりました。
・2012年～2013年活動報告、決算および2014年～2015年活動計画、予算案も満場一致で、承認されました。のRIメンバー、Fighting Blindness, Irelandが主体となり、初年度予算、約2000万円 を企業からの寄付で集める活動がスタートします。
・ユーロ圏としては、RIの下部組織としてRIヨーロッパという組織立ち上げをしたいという提案があり、承認されました。
6月27日
講演会および森田理事によるプレゼンJRPSの歴史と活動に関する報告
1． 臨床試験の体験談発表
人工網膜臨床研究に参加した患者2名から、体験談が発表されました。
一人目は、26歳の時に完全に失明したMikka Terho氏（41歳、フィンランド人男性）。2008年11月に人工網膜を移植し、コンピュータ画面上の白線やLという文字、人の形、目の前にあるものなどを認識できた、とのこと。同氏がこの試験に参加したのは今後の研究の為であり、自分の生活向上が目的ではなかったので、とくにフラストレーションを感じたり、憂鬱になることはなかった、試験結果も満足できる内容であった、と語っていました。本人はどちらかと言うと先鋭的な性格で、とても前向きな人生を送っていると思いました。
二人目のCeline Moret氏（女性、RIスイ ス所属）の体験談は対照的で、劇的な効果は見られず、逆に手術の後遺症による血栓塞栓症を脚部に発症し、足を切断する危険にさらされ、とても大変な思いをしたとのことでした。
2. 講演 ニュージーランドの会長：臨床研究に患者として、どう向き合うか。
要旨としては、まず基本となる臨床研究とは何かをはじめに良く理解すること、それに協力する場合は、目的、成果だけではなく、そこに生じる、さまざまなリスクに関しても、担当医と納得行くまで話をし、疑問点を払拭してから望むべきで、またこれから沢山の臨床研究が始まる中、患者としては、こうした知識、心構えについても、学んでいくことが大事なことですと力説されていました。
◇ ファッサー会長との会談の予約が取れ、直接お話を伺うことが出来ました。
会長からは、JRPSに対する、期待と課題についての提言がありました。
一つは、近年アジア諸国においても活動が活発化している現状の中、JRPSの果たす役割はとても大きいと思うので、アジア圏との連携を図ってほしい。
次に、RI（レティナ・インターナショナル）としては網膜に関わる様々な疾患に関して活動を進めているが、JRPSは、網膜色素変性症とその類縁疾患のくくりで良いのか、世界的には、加齢黄斑変性症の患者が増大する中、この病気の患者との係わり合いをどうすべきか、将来の治療法が進む中、どうしていくのかも、検討すべきではないかとの提言もありました。
◇ 近隣諸国の状況について
イ、 香港（Vincent Kwan氏との会談）
会員数は2000名、活動内容には、若い視覚障害者の就学支援があります。視覚障害者が社会で仕事をし生活を営むためには、高い知識を身につける必要があり、奨学金を出し、若い人たちを支援しているそうです。
ロ、 台湾
患者、学術関係の先生との相互理解を深め、医療の現場においてのコミュニケーションが大事という発想から、今回は総勢40名以上の、患者と若い医学生が一緒に旅行をし、ドイツまで来ていました。こうした施策は医療の最前線においては、患者理解の面からもとても大事なことではないかと思います。
ハ、 中国（Jia Yang氏との会談）
日本の拡大読書機や活字文字読み上げ機器には、とても良いものがあると聞いているので、その点を知りたいとの質問がありました。一方では東洋医学について、現在いろいろと研究もしているので、今後情報交換もしていきたいとのことでした。ちなみに中国ではRP患者は40万人はいるだろうとのことでした。
◇ 全体を通しての所感
イ、 2014年に日本で開催される網脈絡膜変性国際フォーラムに対し、アジア諸国からの関心はとても高く、JRPSとの連携を強く望んでいることから、彼らの招聘を今後検討して参りたいと考えています。またJRPSがアジアで果たすべき役割の大きさを再認識しました。
ロ、 2016年台北における、台湾・香港共同開催のRI会議については、JRPSとしていろいろな面で協力と交流を図るべきであり、検討を進めることが必要であると考えています。
ハ、 欧米においては、人工網膜の開発や網膜関係の臨床研究が、すでに数件スタートしていますが、日本においても、近年人工網膜、iPS/ES細胞による網膜再生、遺伝子治療、点眼薬の臨床研究がめざましいスピードで進んできています。こうした状況に対して、臨床研究とは何か、どう関わっていくのか、その対応はどうすべきかなど、そこに発生するリスクや心理面におよぼす影響などを多角的に考慮し、患者会として早急な啓発活動の必要性も強く感じました。こうした点は次年度の活動として検討を進めていくように考えています。
最後にRI会議に個人エントリーとして、関東、東海、近畿圏からのグループも参加なさっていたこと、あわせてご報告いたします。
文責：国際担当理事 森田 三郎
◇研究助成受賞者は今（第10回）
第10回 阿部 俊明（1997年・第1回受賞）
東北大学医学系研究科 創生応用センター細胞治療分野教授
1997年に第1回の受賞をさせていただいた東北大学の阿部です。受賞タイトルは“網膜色素変性症の移植により治療の試み”でした。
当時東北大学では、玉井教授が患者さん自身の虹彩色素上皮細胞を網膜下に移植する世界で始めての試みになる臨床研究を行なっておりました。
その成果を利用して移植細胞を神経保護因子分泌細胞に変えて網膜保護を目指す試みでした。現在、細胞移植といえば主としてiPS細胞移植などが注目を浴びていますが、
当時iPS細胞は存在せず、眼内の自己細胞を利用する新しい方法でした。
神経栄養因子を発現する細胞の作製やレギュレーションの問題で残念ながら臨床応用には至っておりません。
しかし、私の網膜色素変性治療の思いは変わらず、現在薬剤を利用した網膜保護を検討しております。
網膜色素変性のように長い時間かけて徐々に進行する疾患は薬剤の投与が難しく、点眼ではなかなか薬剤が網膜まで十分に到達しない可能性もあります。また忘れるなどの問題点もあります。
我々はこれらの問題点を解決すべく薬剤徐放システムを検討してきました。薬にはいろいろなタイプの薬がありますが、我々が開発したデバイスはいろいろなタイプの薬を徐放できるようにしたものです。
このデバイスの開発には、厚生労働省や日本医療研究開発機構（AMED）などから援助を頂き、東北大学内にある臨床研究推進センターと呼ばれる組織の先生たちや工学研究者、眼科の中澤教授らとの共同研究で行なわれました。
現在、徐放される薬剤はスキャンポフォーマ合同会社から提供いただいたウノプロストンを徐放させるように設計されています。
ウノプロストンは千葉大学の山本教授が中心になって行われた網膜色素変性症患者の点眼による治療の治験に利用された薬剤です。その概要は本シリーズ第１回に山本教授が寄稿されています。
我々の方法は投与方法が異なりデバイスから持続的な薬剤徐放を行なう方法です。角膜や結膜といった薬剤を通りにくくしているバリアの下にデバイスを埋め込む方法で、デバイスを埋め込むための手術が必要になります。
しかし、眼内ではないので眼球の中の組織を傷つけず、取り出しもできます。
このデバイスを利用した治療法は現在独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）と呼ばれる審査機関に相談しており、平成30年には治験が開始される予定になっています。
埋め込み型の薬剤徐放システムは簡単なようで実はあまり多くありません。
評価をするデータもあまりないようで、PMDAも慎重に対応しているようです。利点として一度埋め込むと自分で投薬を行なう必要がなく、忘れることもなく、点眼ができにくい人でも大丈夫です。
いろいろな治療の試みは世界中で行なわれていますが、さまざまなタイプの網膜色素変性があるので多方面からの研究・開発が今後も必要になると思います。
あぁるぴぃ132号 （20180130）
新春特別対談 ～治療法研究推進とQOLの向上に向けた取り組み 3
JRPSだより 6
公益社団法人日本網膜色素変性症協会「理事・監事」の選任に関する告示 6
2月の相談予約のご案内 6
寄付に対する税制上の優遇措置について 7
学術研究助成受賞者は今 8
第10回 阿部 俊明（1997年・第1回受賞） 8
研究推進委員会（Wings）通信（第13回） 9
Wings研究者インタビュー 第10回 9
学術トピックス／東京医療センターでシンポジウムが開催 10
第12回JRPS網脈絡膜変性フォーラム開催報告 11
ちょっと賢い生活の知恵袋 12
第19回 寒い冬にはサツマイモの煮物でホッコリ 12
都道府県JRPS活動予定 13
北海道……13 ／ 宮城県……13 ／ 福島県……13 ／ 群馬県……13
栃木県……14 ／ 埼玉県……14 ／ 千葉県……14 ／ 東京都……15
神奈川県…15 ／ 長野県……15 ／ 静岡県……16 ／ 富山県……16
福井県……16 ／ 岐阜県……16 ／ 愛知県……17 ／ 三重県……17
滋賀県……17 ／ 京都府……18 ／ 奈良県……18 ／ 大阪府……18
和歌山県…19 ／ 兵庫県……19 ／ 広島県……19 ／ 香川県……20
徳島県……20 ／ 愛媛県……20 ／ 福岡県……21 ／ 長崎県……21
大分県……21 ／ 熊本県……21 ／ 宮崎県……22 ／ 鹿児島県…22
沖縄県……22
専門部会の活動予定 23
JRPSユース…23
編集局より 24
広告ページ 24
編集後記 28
カテゴリー: JRPS会報あぁるぴぃ目次
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Wings研究者インタビュー 第10回
東京医療センター岩田岳先生に聞く
～遺伝性網脈絡膜疾患の病因・病態機序の解明～
平成29年度の日本医療研究開発機構（AMED）の難治性疾患実用化研究事業として、遺伝性網脈絡膜疾患、家族性緑内障、家族性神経萎縮症について病因・病態機序の解明を目指した新規事業が採択されました。
その事業のリーダーとして活躍されている岩田先生を訪問しました。
問：まずこれまでの網脈絡膜変性疾患の遺伝子解析のご研究についてお尋ねします。
答：昨年までの6年間で1300家系、2000人余の検体を収集、解析を行なってきました。
その結果、日本人は白人とかなり違う遺伝子変異で発症していることが分かりました。遺伝子の変異場所が異なっているというだけでなく、全く新しい変異遺伝子が50家系で見つかっています。
今後も、新しい変異遺伝子を見つける研究は続けますが、これまで自分のところで見つけた約380の変異については、民間会社にお願いして診断キットを作ってもらうことも計画しています。
問：いつ頃診断キットは実現するのですか。
答：3月頃までに初期バージョンを作りたいと思っています。完成すれば1万円前後でキットが手に入り、病院で診断が受けられるようになります。
問：今後の研究の進め方についてお聞かせください。
答：AMEDで29年度から3年間の計画で認められたオールジャパンの研究共同体では、昨年までの全遺伝子解析（全エクソン解析）から一歩進んで、一部の家系については全ゲノム解析へと移行します。
エクソン以外の領域における遺伝子変異について、別途、網膜で発現しているRNAと、その転写領域、転写制御領域と重なるか解析する計画です。タンパク質に加えて、RNAへの影響について、病態解明に迫りたいと思っています。
問：なぜ全ゲノムやRNAを対象にする必要があるのですか。
答：実は、最近、遺伝性網膜疾患の発症が遺伝子（エクソン）の変異によるだけではないことがわかってきました。遺伝子以外のゲノム領域の変異による転写プロセスへの影響がわかってきました。
そこで、遺伝子変異によって周辺遺伝子の転写がどのように影響されるのか調べる必要が出てきたのです。
問：今までRPの遺伝子解析を受けても5割くらいの人には変異遺伝子が見つからなかったというのは、そういうところにも原因があったのですね。
答：そうですね、理化学研究所の林崎先生と共同で、まずは正常な人由来の網膜細胞でRNA解析を行なっていく予定です。
問：RPなどの発症機序はどのようにして調べるのですか。
答：患者さんにご協力いただいて作製されたiPS細胞から視細胞を作って調べます。私たちはアメリカの大学グループと共同で研究を進めています。
より完成度の高い視細胞を作製し、電気生理学的な計測を含めた様々な発症機序につながる研究を行ない、発症を抑制する分子の探索に期待しております。
問：治療薬はできるのでしょうか。
答：一つひとつの遺伝子変異について発症機序が解明されれば、候補となる薬のスクリーニングは近年容易になってきました。
昨年我々は家族性の緑内障について、すでに処方されている鼻炎の薬が有効であることを発見し、論文として報告しました。
平成29年度から3年で遺伝子解析にはめどをつけ、次の3年のステージでは、特定の遺伝子変異に対して、特定の薬の有効性を調べるというような研究ができることを期待しております。
問：ただ、RPの薬となるとマーケットが小さいので商品化が難しいですよね。
答：おっしゃる通りです。そこで、日本人に変異が近いと思われるアジア人に対象を広げ、症例数を増やし、マーケットの拡大をはかる計画です。
すでに遺伝子解析のアジアコンソーシアムを立ち上げ、各国の研究者と連携して特定の遺伝子変異について、複数の家系を集めています。
国際的な治験ができるようになれば良いのですが、これについては今後の課題です。
問：これまでお話を聞いてきて、どうも患者の出番がなさそうに思えますが。
答：患者さんのこれからの役割は、レジストリーに参加していただくことだと思います。
症例が増え、また、どこに、どういう病歴の人がいるかということがすぐに分かるようになれば研究のスピードが上がります。
第12回JRPS網脈絡膜変性フォーラム開催のご報告
2017年11月19日、大阪で第12回JRPS網脈絡膜変性フォーラムが開催されました。
5人の講演者のお話がすべて臨床試験に関わる内容で、治療が私たちに届く日が近づいていることの表れと感じました。「治療法が皆無の時代から自分に合った治療法を選択するように変わってきた」との指摘が印象に残りました。たくさんの内容から一部を紹介します。
①網膜色素変性に対する視細胞保護治療（九州大学 池田 康博先生）
視細胞保護のためのPEDF遺伝子治療の臨床研究で安全性を確認した。2018年度から治験を開始する。一方、RPの進行に影響する環境因子として炎症、酸化ストレス、循環障害などが分かってきた。環境因子の計測で進行の予測ができ、またこれらを抑える医薬品で治療ができる。
②網膜細胞移植と再生医療（理化学研究所 万代 道子先生）
iPS細胞由来網膜細胞が移植後に光に応答すること、またRPモデル動物が実際に光を感じるようになることを証明した。RP患者を対象とする臨床試験を2、3年以内に開始したい。最初の試験では光が分かったり、視野が少し広がる程度かもしれないが、段階的に効率を上げていける。
③チャネルロドプシンを用いた視覚再生研究（岩手大学 冨田 浩史先生）
青色光だけに反応するチャネルロドプシン2に代わって、可視光全般に反応する改変チャネル分子の遺伝子を作製した。製薬企業に技術移転して治験を準備中である。ICT技術によってより自然に見える方法を同時に開発している。
④遺伝性網膜疾患 診断から治療へのアプローチ（東京医療センター 藤波 芳先生）
遺伝性網膜疾患に対して、複数のステップで診断から治験導入が進められている。これを推進すべく、東京医療センターに「網膜疾患新規治療導入センター」が新設された。手動弁以下の重度視覚障害患者を対象として、正確な機能評価に基づき最適な治療（臨床試験）が選択できる。
⑤人工網膜による視覚機能の再建 －開発の現状と未来（大阪大学 森本 壮先生）
大阪大学が開発中の人工網膜の臨床研究が修了し、2018年度から治験を開始する。今のところ、ものの位置や動きは分かるが、色や形、それが何であるかは認識できない。今後、音声ガイドで何であるかを教えたり、視野を広げる装置の開発を進めたい。
カテゴリー: 網脈絡膜変性フォーラム
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RIWC2018 in Auckland の日程のご案内
2年ごとに開催される世界網膜協会（Retina International）の世界大会は、2018年2月7日（水）から11日（日）まで、ニュージーランドのオークランド市において開催されます。RIWC2018 in Auckland 全体の日程（観光情報も含む）の案内は、コチラ（英語版）です。
各国代表団が参加するプログラムと日程、および一般人も聴講参加が可能なプログラム概要、さらにプログラムごとの参加登録の方法と登録料などの詳しい情報は、ニュージーランド網膜協会のホームページに掲載されています。
なお、専門家ではない方も参加ができるプログラムに関しては、日本語にしておきましたので、参加を検討されている方は、以下のリンクもご参照ください。
一般人が聴講・参加可能なプログラム概要（英語版は、コチラ）
上記プログラム内容に関する資料（英語版は、こちら）
文責：森田
米NIHが遺伝子編集に1億9000万ドル拠出、臨床研究を加速
米国立衛生研究所（NIH）が、強力な遺伝子編集技術であるクリスパー（CRISPR）などを使って遺伝子編集の臨床実験をする研究者に対して、今後6年間で1億9000万ドルの研究費を拠出するというニュースが、2018年1月26日に発表されました。
NIHは特別な基金を作ることで、「できるだけ多くの遺伝疾患を治療できるように、遺伝子編集技術の臨床への移行を劇的に加速します」と、フランシス・コリンズ所長は述べていますが、一方で、デザイナーベビーに対する慎重な姿勢を崩してはいません。 米国の法律によってNIHは、編集された遺伝子が次世代に渡される結果になる胚の改変を含む研究への資金提供が禁止されているため、生殖細胞以外のヒトの体細胞の遺伝子を編集する研究案件だけを受け付けるとしています。
しかし、世界中の国々や地域を見渡し、将来のことを考えると、必ずしも万々歳という訳にもいかないように思えます。もっと長生きしたい。もっと背が高くなりたい。賢くなりたい。強くなりたい。いろいろな能力を伸ばしたい。どこかで、そういう人間の本源的欲望の誘惑に乗せられてしまう日がやってこないとは限りません。そういう将来の事態に危機意識を持った専門家もたくさんいて、メッセージを出していますので、リンクのページにに、その中から一つ紹介しておきましたので、英語のできる方は、コチラを視聴しておいてください。（文責：WEB管理人）
第9回JRPS国際網脈絡膜変性フォーラム報告
2014年4月5日（土）、東京国際フォーラムにおいて、JRPSともうまく基金との共同で「国際網脈絡膜変性フォーラム」を開催しました。
国際眼科学会の一環として行なわれたこのフォーラムでは、まず、国際網膜協会（RI）のファッサー会長から「わたしたちはどこへいくのか？」というタイトルで、網膜色素変性の研究促進に果たすべき患者の役割についてスピーチが行なわれました。
１．日程：2014年4月5日（土） 14時～17時
２．会場：東京国際フォーラム・ホールＢ７-1
３．内容
コーディネーター 村上 晶（順天堂大学教授）、山本修一（千葉大学教授）、近藤峰生（三重大学教授）
パート①（前半） 90分
テーマ:疾患メカニズムと臨床試験
座長: 三宅養三（愛知医大理事長）
エバハルト・ツレンナー Eberhart Zrenner
（独・チュービンゲン大学教授）
Speakers
1.クリスティーナ・ファッサー Christina Fasser（Retina Internatgional 会長）
Where do we go?（我々はどこに向かうのか?）
2.イザベル・アウド Isabelle Audo（仏・国立パリ眼科病院助教授）
New horizon in gene analysis（新しい遺伝子解析の地平）
3.ポール・シービング Paul Sieving（米国NEI所長）
CNTF trial（CNTFのトライアル）
4.山本修一 Shuichi Yamamoto（千葉大学眼科教授）
Topical Unoprostone trial（ウノプロストンのトライアル）
パート②（後半） 90分
テーマ：:網膜色素変性研究の最新情報
座長 :ポール・シービング Paur Sieving（米国NEI所長）
村上 晶, Akira Murakami（順天堂大学眼科教授）
Speakers
1.富田浩史 Hiroshi Tomita:（岩手大学工学部教授）
Channelrhodopsin-2（チャネル・ロドプシン２について）
2.アルツ・シデシアン ArturV.Cideciyan（米国シェイエ眼研究所教授）
Human Retinal Gene therapy（人の網膜の遺伝子治療）
3.エバハルト・ツレンナー Eberhart Zrenner（独・チュービンゲン大学教授）
Electronic retina implants （人工網膜について）
4.高橋政代 Masayo Takahashi（理化学研究所プロジェクトリーダー）
Retinal cell therapy（網膜細胞治療）
全国から集まった450人を超える参加者は、同時通訳のイヤホンからその内容を一生懸命に聞き取り、RPの研究が着実に進んでいることを実感できたという声も聞かれました。
講演後は、千葉県内ライオンズクラブさまのお計らいにより、場所をかえて講演者の方々を慰労するパーティが開かれ、患者理事、支援理事、もうまく基金との交流もなごやかに行なわれて、今回のフォーラムは無事に終了しました。
なお、この「国際網脈絡膜変性フォーラム」の講演内容は、会員に限り、「会員ページ」にて視聴できます。
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第10回JRPS網脈絡膜変性フォーラム報告
(公益財団法人日本眼科学会専門医認定事業)
日 時：2015年11月1日（日）13：00～15：00
会 場：高知プリンスホテル ダイヤモンド・ホール
（高知県高知市南宝永町4番2号）
主 催：一般社団法人 日本網膜色素変性症協会（JRPS）
特定非営利活動法人 網膜変性研究基金（もうまく基金）
後 援：厚生労働省 高知県 高知市 公益社団法人 日本眼科医会
高知県眼科医会 愛媛県眼科医会 香川県眼科医会 徳島県眼科医会
広島県眼科医会 岡山県眼科医会 NHK高知放送局 高知新聞社
RKC高知放送 NPO法人 高知県難病団体連絡協議会
コーディネーター：山本 修一（千葉大学）
事務局：一般社団法人 日本網膜色素変性症協会（JRPS）
〒140-0013 東京都品川区南大井2-7-9 アミューズKビル4F
TEL：03-5753-5156
【プログラム】
（1）開会
（2） 講演
13:00～
遺伝子から見た網膜色素変性
村上 晶（順天堂大学）
13:30～
神経保護による長生き戦略
山本 修一（千葉大学）
14:00～
iPS細胞を用いた網膜の再生医療
万代 道子（理化学研究所）
14:30～
人工網膜の現状
不二門 尚（大阪大学）
（3）閉会
講演要旨
遺伝子からみた網膜色素変性
順天堂大学大学院医学研究科眼科学講座 村上 晶
網膜色素変性は遺伝的な多様性をもつ疾患である。近年の解析では変異をもつ遺伝子が50種類以上の発症と関連付けられている。個々の遺伝子の変化は限られた症例にのみ関連づけられるのみで、網膜色素変性の遺伝学的解析の大きな課題となっている。他の遺伝性網膜疾患と他臓器疾患や全身性疾患に合併する網膜変性を加えると少なくとも170種類の遺伝子において疾患と関連づけられる変異が同定されているが3分の１近くの原因遺伝子となるものは同定されていないという推定されている。網膜変性をきたす疾患の遺伝学的解析には、既知の遺伝子内の変化を明らかにするとともに未知の遺伝子とその中での変異を同定することが求められる。この数年で少数の疾患が対象ではあるが遺伝子補充療法が可能となり、一部は良好な成績を示している。患者さんの皮膚や血液の細胞からiPS 細胞を作製して、病態を解明し、そのメカニズムに基づいた治療を行う道筋もついてきた。
今後、遺伝学的検査を行うことの重要性は飛躍的に増してくることは疑いがない。
そのなかで、解析手段も、従来、広く用いられていきた、サンガー法を応用して自動シークエンシングにかわり、次世代シークエンシングが普及しつつある。遺伝子の解析が高速に、かつ、かつてにくらべれば安価に行うことが可能になったことは大きな意義がある。これまでは、労力と費用の面から限られて遺伝子の、しかもエクソンとその近傍のみの解析しか行えなかったものが、多数の候補遺伝子について、一度にエクソンの解析を行う解析が短時間で可能になり、さらに候補遺伝子内のイントロンの変化やプロモーター領域の解析を徹底して行い、遺伝子発現の影響のある変化を検討することも行われている。さらに解析精度を上げることで、かつては見逃されやすかった、大きな遺伝子の欠損やコピー数の変化なども検査することも可能になった。既知の遺伝子での変化が見つからないものは、全エクソン解析や全ゲノム解析を行って、未知の原因遺伝子変化を探索する研究も、精力的に進められている。
本講演では、我々、眼科医療に携わるものが理解しておきたい網膜色素変性の遺伝子関連研究を概説するとともに、急速にすすむ遺伝子研究の進歩の成果の受け皿を、医療のなかでどう準備していったらいいかを皆様と一緒に考えたい。
村上 晶（ Akira Murakami ）
1981年 順天堂大学医学部卒業
1981年 順天堂大学医学部附属順天堂医院眼科 臨床研修医
1982年 順天堂大学医学部眼科 助手
1984年 日赤医療センター 眼科医員
1986年 国立精神神経センター神経研究所 流動研究員
1988年 米国National Eye Institute 留学
1989年 マイアミ大学医学部眼科 留学
1992年 防衛医科大学校眼科 講師
2000年 順天堂大学医学部眼科 講師
2003年 順天堂大学大学院医学研究科 眼科学講座教授（医学部教授併任）
現在に至る
講演要旨
神経保護による長生き戦略
千葉大学大学院医学研究院眼科学 山本 修一
定型網膜色素変性（RP）は、杆体の遺伝子異常が原因となって夜盲と視野狭窄が進行し、最終的には遺伝子異常のない錐体も変性して視力低下を来す。遺伝子異常があると、その遺伝子がコードするたんぱく質の異常が生じ、そのたんぱく質を使う細胞が変性に陥る。神経保護治療は、このような遺伝子異常による細胞の変性や、錐体細胞の変性を阻止あるいは遅くしようとする治療法である。
これまでにサプリメントではビタミンＡ、ドコサヘキサエン酸、ルテインがRPの進行を遅くすると報告されたが、RPにおけるサプリメントの効果は証明されておらず、過剰な服用は避けるべきである。
イソプロピル・ウノプロストンは、1994年に本邦で0.12％点眼液（0.12%レスキュラÒ点眼液）として承認され、眼圧下降作用に加え、網脈絡膜循環改善作用を有し、緑内障を対象に使用されている。BK-channel活性化作用によりアポトーシスを抑制し、またエンドセリンにより収縮した血管平滑筋を弛緩させることにより網脈絡膜の血流を増加させ、視細胞保護効果を示すと考えられている。千葉大学でパイロットスタディに引き続いて、網膜色素変性患者109例を対象に第２相臨床試験が行われ、ウノプロストン点眼による用量依存性の網膜感度改善効果が確認された。2013年から開始された国内多施設における第３相臨床試験では、52週の経過観察期間において、UF-021点眼群で主要評価項目であるハンフリー視野の網膜感度の有意な改善が認められたものの、プラセボ群との比較では有意差がみられなかったため、本試験の中止に至った。現在、層別解析が試みられており、追加試験も検討されている。
毛様神経栄養因子（CNTF）はニワトリの毛様神経節細胞から分離された神経栄養因子であり、これまで13種類の原因遺伝子の異なる網膜変性モデル動物でその効果が確認されている。2004年から米国で臨床試験が行われ、網膜色素変性患者を対象として、遺伝子操作によりCNTFを安定かつ持続的に産生する細胞を特殊なカプセルに封入し、経強膜的に眼内に6か月間埋植し、10例中3例で視力の改善が確認された。第２相臨床試験では、網膜色素変性の初期、晩期の病期の患者ごとに、それぞれCNTF低用量群と高用量群のグループに分けてカプセルを眼内に12か月間埋植し、視力および網膜感度を評価した。12か月の時点で、低用量群では網膜感度の低下を認めなかったが、高用量群では網膜感度の低下を認めた。しかし、カプセルを除去した後は、網膜感度の低下はみられなくなった。第２相臨床試験の結果では、CNTF治療を受けた眼では視力および錐体細胞密度の維持がみられ、現在、第３相臨床試験が進行中である。
色素上皮由来因子（PEDF）は網膜色素上皮から産生される神経栄養因子のひとつであり、網膜変性モデル動物や光傷害モデル動物などにおいて神経保護効果が証明されている。このPEDF遺伝子をレンチウイルスベクターに組み込んで網膜下に投与する臨床試験が九州大学で進行中である。
ニルバジピンはカルシウム拮抗薬であり、主に内科領域で高血圧症の治療に用いられている。アポトーシスの初期段階には細胞内のカルシウム濃度が高まり、その結果としてアポトーシスが引き起こされる。ニルバジピンは、細胞内のカルシウム濃度を抑えることにより視細胞保護を示し、網膜変性モデルマウスにおいて進行を抑制する報告がされている。
ドナリエラÒは、9-シス‐レチナールの前駆体である9-シス‐β-カロチンを含有するサプリメントの一種である。経口摂取により体内に取り込まれると肝臓で9-シス‐レチナールになり、レチノイドサイクルに作用する。RP患者を対象として、ドナリエラÒの3か月間の摂取により、視力、網膜感度、ERGの有意な改善が報告されたが、我が国で行った臨床試験では効果はみられなかった。
現在、RPに対する薬物治療の研究は世界各国で進行しており、その有効性が証明され、臨床の現場で用いられる日もそう遠くない。
山本 修一（ Shuichi Yamamoto ）
1983年 千葉大学医学部 卒業
1991年 米国コロンビア大学眼研究所 研究員
1994年 富山医科薬科大学眼科 助教授
2001年 東邦大学佐倉病院眼科 教授
2003年 千葉大学大学院医学研究院眼科学 教授
2014年 千葉大学病院 病院長
現在に至る
講演要旨
iPS細胞を用いた網膜の再生医療
理化学研究所 発生再生科学総合研究センター 網膜再生医療研究プロジェクト 副プロジェクトリーダー 万代 道子
昨年我々はiPS由来網膜色素上皮細胞を用いて加齢黄斑変性に対する臨床試験第一例目を実施しました。現在までの経過は良好ですが、この一例を通して実施にいたるまで、学ぶことも多く、その経験をお話ししたいと思います。また、網膜色素上皮の移植に関しては今後の方向性や課題についてもお話しします。
一方で、私たちは、次の課題として、網膜変性疾患、最初は網膜色素変性に対する視細胞の移植治療というプロジェクトにも取り組んでいます。網膜色素変性では視細胞が選択的に徐々に失われますが、現在まだ確立した治療法はないものの、進行を遅くするための保護因子の投与や、遺伝子治療、末期においては人工網膜、視物質やチャネル関連因子の導入や投与による残存細胞での光応答性の回復といった新しい治療開発に対する研究が国内外で進められています。
その中で、視細胞の移植に関しては近年突破口となるような報告が相次いで、期待も大きくなっています。2006年に、イギリスのグループは、生後3−7日の若い視細胞をマウス成体網膜に移植すると、形態的に非常にきれいに生着する事を示し、2012年には同じグループが、視細胞の構造は保たれているけれども桿体細胞は機能していないようなモデルマウスに桿体細胞を移植し、暗所での視機能が獲得できる事を示しました。さらに、同じく2012年、日本の研究者が、マウスES細胞から立体的に網膜組織を分化誘導できる事を報告し、続いて中野らは、ヒトのES細胞からも同様の組織を分化できる事が示されました。これらの培養方法を使うと、胎生期、生後の任意の発生段階の網膜組織を十分量、移植用に用意することができるようになり、視細胞の移植治療が現実的なものとなりました。
臨床での最初の移植治療の適応を考えると、光のわからないような末期症例での光の回復、あるいは真ん中だけ視野の残った人の、そのまわりの視細胞の失われた部分への移植による視野の改善、といったことになると思われます。このような適応では、これまでマウスで報告されたような「視細胞構造の保たれた網膜」への移植ではなく、変性の進行した、視細胞のほとんど残存していない網膜、が対象となります。このような視細胞層の失われた末期変性網膜に対して、視細胞をばらばらの状態で移植してもなかなか構造的な成熟が得られなかったり長期の生着が得られなかったりしたことから、私達は、立体分化培養で得られた網膜組織の移植を試みました。ES/iPS細胞から分化した網膜は再現よく網膜組織に分化し、移植後、末期変性網膜下でも構造を保ちながら成熟し、視細胞層を形成しながら、非常に高度な分化状態であることを示唆する内節/外節の構造まで形成することを観察しました。また、外節構造やグラフト内のシナプスは電子顕微鏡観察においても、生体内で発生してくる網膜とほぼ遜色ない性質をもつことが示唆されました。
更に、胎生17日令相当より若い分化段階の網膜分化組織を移植すると、より本来の網膜に近い構造で視細胞の生着が観察され、一部で視細胞がホストの従来のシナプス形成相手である双極細胞とシナプスを形成していることを示唆する所見も得られました。これらの移植片は移植後光への反応も示し、現在そのシグナルがホストに伝わっているかどうかを電気生理や行動解析によって調べています。
ヒトES細胞やiPS細胞からも同様に網膜様組織を立体的に分化誘導できることが分かってきました。これらを免疫不全動物の網膜下に移植すると、マウスの分化組織と同じように、視細胞の層構造を形成しながら分化成熟する事も確認しています。さらに臨床応用を念頭に、霊長類でのモデルも作成し、移植後移植片が成熟、生着することも確認しました。今後、さらに詳細に移植後の視機能について評価を進めるとともに、より効果的な機能につながるような移植条件について検討していく予定です。
万代 道子（ Michiko Mandai ）
1988年 京都大学卒業
1994年 京都大学医学部大学院博士課程修了
1994年 京都大学眼科学教室 助手
2000年 米国NIH研究所 留学
2002年 京都大学病院探索医療センター 助手
2006年 理化学研究所 発生再生科学総合研究センター 研究員
2013年 理化学研究所 発生再生科学総合研究センター
網膜再生医療研究プロジェクト 副プロジェクトリーダー
現在に至る
講演要旨
人工網膜の現状
大阪大学大学院医学系研究科 不二門 尚
人工網膜は、視細胞が失われた網膜を、電気で刺激して、視覚を回復させる方法です。具体的にはCCDカメラを使って得られた画像をコンピューターで処理し、網膜を電極で刺激して、人工的な光を認識できるようにします。私達の方法は、脈絡膜上経網膜電気刺激方式（Suprachoroidal Transretinal Stimulation STS方式）と名前がついていますが、電極を強膜内に置く独自の方法を採っています。これは電極の固定がとても良く、安全性と安定性の面でもリスクを軽減できるというのが大きなメリットであり、実現性も高い方式だと考えています。また今後期待の大きい再生医療に関しても、STS人工網膜は網膜に接触しないので、人工網膜を埋めてからでも行えるのがメリットです。当面は、網膜色素変性で視野障害1級の人を対象としますが、次世代機では2級で視野の残っている人にも対象を広げていきたいと思っています。STS人工網膜は、年齢は40歳から75歳で、コンタクトレンズ型電極に1.5ミリアンペア―以下の電流をながして、光を感じる人に適合されます。アメリカ、ドイツは一歩進んでいてオーストラリアが日本に迫ってきています。先行グループは「安定性」や「安全性」が必ずしも十分ではなく、日本発のSTS法もこれから十分キャッチアップできると考えています。電極は49極なので、分解能はあまり高くありませんが、STS法は複数枚の電極板を入れることが可能なので、視野を拡大して歩行を助けるのに役立てる可能性があります。再生医療との棲み分けですが、人工網膜は電流で離れたところから網膜の神経を刺激できるので、失明して10年経過して、網膜が瘢痕組織に覆われていても光を回復できますが、再生医療は現状では瘢痕組織が生じていない、失明してあまり時間が経っていない患者さんが対象になると思われます。我々のグループは49極のSTS人工網膜の慢性臨床研究（1年）を行っているところです。1例目の患者さんは、電気で刺激しているうちに、人工網膜の電源を入れなくても見え方が良くなりました。3例目の患者さんは、人工網膜を使うと、物がある場所がはっきり分かり、つまみを回して、コントラストを調節すると、区別するのが難しかった、ご飯とカレーのルーを区別することができるようになりました。このように、人工網膜は、実用化に向けて「リハビリテーション」が重要な段階に来ています。患者さんの意見を取り入れて、コンピューターシステムを進化させ、それに応じてリハビリテーションのプログラムを開発することが、人工網膜を日常生活に役立つようにするためには必須のことになっています。患者さんは共同研究者です。今後ともどうぞよろしくお願いいたします。
不二門 尚（ Takashi Fujikado ）
1982年 大阪大学医学部卒
1992年 大阪大学医学部眼科 助手
1996年 大阪大学医学部眼科 講師
1998 年 大阪大学医学部・器官機能形成学教授（眼科兼担）
2001 年 大阪大学大学院医学系研究科・感覚機能形成学教授（眼科兼担）
2001年より人工網膜の開発をNIDEK社と共同で行っている。
カテゴリー: 網脈絡膜変性フォーラム
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