公益社団法人日本網膜色素変性症協会

「網膜色素変性の遺伝子診断におけるメリットとデメリット」

遺伝情報を医学に応用しようと、膨大な研究が進行しています。網膜色素変性を代表とする網脈絡膜変性疾患についても例外ではありません。皆さんのなかにも主治医から遺伝子検査について話を聞いたり、実際に遺伝子検査を受けたりしている方がいらっしゃるかもしれません。2000年にヒトのゲノムの全塩基配列の決定が報道されてからまだ20年弱ですが、我々の遺伝子を網羅的に検査できる技術の進歩には驚くばかりです。ヒトの遺伝子は約25,000個と言われています。網脈絡膜変性疾患の場合、疾患の原因遺伝子は一つのことが多いので、疾患によって検出率は異なりますが、遺伝子検査によって３~４割の患者さんお原因を明らかにすることができます。遺伝子検査の結果は究極の個人情報ですから、検査をするにあたっては担当医から十分な説明を受けて、書面での同意を得ることが必須となっています。しかし、いくら丁寧に説明されても、遺伝というわかりにくい分野なので、十分に理解するのは難しいのではないでしょうか。本講演では、遺伝子検査のメリットとデメリットについてわかりやすく解説してみたいと思います。
メリットそしては、１）治療の可能性と２）遺伝する可能性についてより具体的に知ることができることが挙げられます。
１）「治療」と聞いて安易にとびつかないでください。現状では、レーバー先天盲、コロイデレミアなど、あまり聞いたことのないごく一部の網脈絡膜変性疾患の方しか対象になりません。また治療効果は限定的ですし、ウイルスを使った治療なので10年以上先の長期的な安全性は不明です。
２）患者さんとお話しすると、治療に次いで近親者に遺伝しないかをとても心配しておられます。遺伝子検査をすることによって、子孫に遺伝しないことを明確にできることがあり、そうした結果が得られる場合は大きなメリットになります。
デメリットそしては、１）近親者への影響と２）「予期せぬ結果（これを専門的にはincidental findings/ secondary findingといいます）」が挙げられます。
１） 遺伝子検査によって、遺伝していないことが明らかになれば、すでに述べたように「メリット」になりますが、遺伝していることがはっきりして「でめりっと」になる場合もあります。また、最近の遺伝子検査では、両親の協力が得られると検出率があがることもあって、両親の遺伝子も検査することが多くなっています。両親にそれぞれ半分ずつの原因があるということが多いのですが、両親のどちらかから遺伝していることがはっきりして、親族に大きな影響を与える可能性があります。
２）「予期せぬ結果」というのは、最近ではすべての遺伝子をみる遺伝子検査（これを全エクソーム検査と言います）が増えています。網脈絡膜変性疾患の原因を知ろうと検査したのに、方法によっては将来全身疾患やがんに羅患する可能性が明らかになる可能性があり、こうした場合の対応について専門家の間でも議論が進行中です。
私は遺伝子診断に基づいた未来の医療に大きな期待をしていますが、現状では述べたような克服すべき問題点も少なからずあります。したがって、決して軽い気持ちではなく、主治医とよく相談した上で、遺伝子検査を選択することをおすすめします。

「網膜神経保護の試み」

網膜色素変性に対する研究は、その患者さんの数と比較しても世界中で多く行われています。これらの研究は遺伝性の網膜疾患を理解するために重要であり、そのため加齢黄斑変性や他の網膜疾患に対する治療法の発見につながる可能性もあり、多くの臨床試験を経て進歩してきました。
現在、網膜疾患に対しては、大きく分けて2種類の治療法が研究されています。ひとつは、視機能を修復したり、残存視機能を活性化するために、障害部位（例えば、突然変異遺伝子や変性した視機能）を置き換えてしまうことを目的とした治療です。網膜色素変性で言えば、iPS細胞を用いた再生医療や人工網膜、網膜細胞移植などがそれにあたります。もうひとつは、網膜神経保護を目的とした治療法です。網膜神経保護とは、網膜や視神経の細胞死を来す疾患、つまり緑内障、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、そして網膜色素変性などの疾患に対して、神経細胞死から神経を保護することによって神経細胞の生存を促進させ、構造と機能を維持することにより疾患の進行を食い止めようとする治療法であり、現在残っている視機能を少しでも長く維持することを目的としています。
現在行われている神経保護治療研究は、さらに２つのカテゴリーに分類することができます。薬物療法と、リハビリ的療法です。薬物療法には、①ウルソデオキシコール酸などの胆汁酸、②プロゲステロンなどのステロイドホルモン、③ドーパミン関連療法、④神経栄養因子などの成長因子または成長因子受容体アゴニストなどが挙げられます。また近年では網膜細胞死に関連する小胞体ストレスを抑制するはたらきのある薬剤についての研究も国内外から報告されています。リハビリ的療法とは内因性の修復メカニズムを向上させる治療であり、⑤運動療法と⑥網膜電気刺激療法が挙げられます。
神経保護治療の対象としては、大きく分けると光受容体（＝視細胞）変性疾患、糖尿病性網膜症、および網膜神経節細胞疾患になります。これらの疾患は病態も障害部位も異なりますが、病理学的な最終段階が同じ酸化ストレスとアポトーシスであるという共通点があります。つまり、神経保護治療はこれらの広範な疾患メカニズムを標的にできるため、複数の網膜疾患に対しても活用することが出来るということです。また、現時点では網膜再生医療や人工網膜、遺伝子治療は主に安全上の問題から、疾患の後期段階にある患者さんを対象としています。したがって、重度の視力喪失および失明への進行を遅らせるために、初期のうちから比較的安全に適用することができる神経保護治療が、将来非常に重要な役割を担うようになるのではないかと期待されます。
しかし、網膜神経保護研究、特に網膜色素変性を対象とする研究には課題もあります。網膜色素変性は希少疾患であり、試験に参加してもらえる患者さんを集めることが難しいこと。症状や進行速度が非常に多様であり、患者さんによって神経保護効果がさまざまであること。そのため、適切な評価方法の設定や、最適な用法、用量の確立が難しいこと。ゆっくり進行する慢性疾患であるため、本当に機能が維持できているかの判断には数年以上かかること。神経保護治療のみでは疾患が完治したり、劇的な視機能の回復効果を得たりすることが難しいことなどが挙げられます。
本講演では、これら神経保護研究の詳細や研究成果、今後の展望について解説いたします。また現在千葉大学病院で研究している網膜電気刺激療法についても紹介させていただきたいと思います。

網膜色素変性症治療に関する世界の動き
━診断から津領までの一体的診療」

遺伝性網膜疾患は、遺伝子異常を原因として網膜に異常をきたす症候群で、本邦では約5万人の患者数が推定されている。網膜色素変性症はその代表的な臨床像であり、実際には黄斑ジストロフィ等のその他の症候群と原因がオーバーラップしているため、全てを総称して遺伝性網膜疾患と呼ばれる。遺伝性網膜疾患は、難治であり、先進諸国の失明原因第1位であるものの、本邦において有効な根本治療が存在せず、その病態解明・治療導入が急務である。
遺伝性希少疾患に関する診断から治療へのアプローチは、近年劇的な変化を遂げてきた。現在のゴールドスタンダードは５行程（１.臨床検査・診断・大コホート作成・自然歴監察、２.遺伝子検査・遺伝学的診断、３.遺伝子型・表現型関連及び最終確定診断、４.臨床治験導入、５.治療の安全性・有効性判定・評価法の確定）を経る形での治療実装であり、ここ数年間での遺伝医学分野における技術革新、情報共有・統合化の加速に伴い、欧米を中心に臨床治験導入が拡大している。世界的に見ると、遺伝子治療（gene augmentation, RNA interference, gene editing,optogenetics)、薬物治療、再生細胞治療、人工網膜移植などの臨床治験が広く展開されており、2013年に人工網膜、2017年に遺伝子治療が米国で初めて承認され、世界規模で治療が広がっている。「治療が皆無であった」時代から「治療を選択する」時代に移り変わるなかで、どの時期に対してどの治療を選択していくか（Therapeutic window）についても、治療の特性に合わせて明らかにされつつある。
また、原因遺伝子・病態毎にメカニズムが異なる遺伝性網脈絡膜疾患においえは、その評価方法は様々であり、中心視力・視野、光干渉断層計等の古典的方法のみでは評価が難しいものも多い。それぞれの治療において、特殊な電気生理検査を含む薬剤のダイナミズムの評価、眼底自発蛍光における量的評価、光閾値評価（full-field stimulus testing; FST）、質問票等の構築・標準化が必須であり、自然歴データを考慮した評価項目を決定する工程についても極めて重要となる。
即ち、「網膜色素変性症」という病名の診断は決してゴールではなく、そこをスタートとして前述の治療へのアプローチとなる５行程を一体的に繋げてゆく診療体制の構築が重要となる。本講演では、本邦において近未来に迫った遺伝性網膜疾患の治療実装を見据え、臨床診断に加え、病状・遺伝カウンセリング、遺伝学的診断、治療治験導入、病状に合わせた臨床評価・治療効果判定、全てを一体的に行う診療体制について、欧米の先行治験での最新情報を含めて紹介する