公益社団法人日本網膜色素変性症協会

JRPS副理事長
学術担当理事
三重大学医学部
近藤 峰生 先生

第27回JRPS研究助成には、12名の優秀な研究者より応募がありました。現在計画中の研究内容とこれまでの研究業績により厳正な審査が行われた結果、今回は、
万代道子先生（神戸アイセンター）、
秋葉龍太朗先生（千葉大）、
相馬祥吾先生（京都府立医大）
の3名に研究助成を行うことを決定しました。

万代先生の研究は、「再生医療による黄斑（おうはん）錐体（すいたい）細胞による視機能再建に関する研究」です。これまで万代先生は網膜色素変性を対象として、ES細胞やiPS細胞から分化した視細胞を含む網膜オルガノイドを移植することにより、動物モデルを用いて移植治療の有効性を検証してきました。今後は、
１）移植後に移植組織内における錐体細胞を増やす試み、
２）ゲノム編集による移植組織内の錐体系双極細胞の欠失が黄斑部シナプス形成に及ぼす影響、
３）多電極アレイを用いた電気生理学的な移植後の錐体細胞機能の検証、などを行いたいとのことでした。
これまでの素晴らしい実績と将来の治療につながる研究計画が高く評価され、JRPS研究助成（200万円）を贈ることが決定しました。

秋葉龍太朗先生の研究は、「網膜中心窩（か）における幹細胞由来網膜シート移植後の先端電子顕微鏡を用いた網膜回路リモデリング解析」です。秋葉先生は、これまで網膜変性モデル動物に幹細胞由来の網膜シートを移植するとシナプスが形成され、視機能回復につながることを報告してきましたが、網膜の中心窩（視力に関係する黄斑の中心部）が再生可能であるかについては不明でした。
そこで今回秋葉先生は、網膜シート移植によって中心窩の網膜回路を再建できるかどうかを検証する目的で、サルの中心窩付近に光凝固（ひかりぎょうこ）を行い、そこにヒトES細胞由来網膜シートを移植したのちに、移植後に網膜の細胞やシナプスがどのようなリモデリングを起こすかを解析したいとのことでした。
視力に関係する黄斑部のリモデリングの研究をすることは非常に重要なテーマであると審査員により評価され、今回JRPS研究助成（100万円）を贈ることが決定しました。

相馬祥吾先生の研究は、「網膜色素変性症モデルラットにおける明暗視・形態視機能の経日評価」です。相馬先生は、これまでラット生理学的および心理物理学的な視機能評価方法を確立してきました。
今回の研究では、彼らが確立した頭部固定覚醒条件下の動物の大規模神経活動記録法をRCSラット（網膜色素変性のモデルラット）の外側膝状体（がいそくしつじょうたい）、上丘（じょうきゅう）、一次視覚野に適用する実験を計画しています。これにより、病気の初期から網膜色素変性ラットの詳細な視機能検査が可能になり、動物実験で治療を行った場合の効果判定として重要な基礎データになるとして評価され、今回ライオンズ賞（100万円）を贈ることが決定しました。

相馬 祥吾 先生（京都府立医科大学）［ライオンズ賞」
受賞テーマ
「網膜色素変性症モデルラットにおける明暗視・形態視機能の経日評価」

このたびは第 27 回 JRPS 研究助成ライオンズ賞に選出いただき、たいへん光栄に存じます。JRPS 学術審査員の皆さま、関係者の方々、そして会員の皆さまに、心から感謝申し上げます。
私は学生時代に、「外界の 3 次元の光情報（縦・横・奥行）が網膜へと結像し 2 次元の情報（縦・横）となった後、脳の情報処理により再び 3 次元の世界が構築されることで視覚認知が生じる」という講義に感動し、研究の世界に飛び込みました。大学院時代は脳内のアセチルコリン（神経修飾物質）が視覚認知に与える影響をさまざまな動物を用いて研究して参りました。同じものを見ているのにもかかわらず、アセチルコリンの濃度で異なる視覚認知を生み出す脳の不思議さに魅了されて研究を続けて参りました。これらの研究過程で開発した研究技術を基盤として、本研究ではヒトの網膜色素変性症の特徴を示すモデル動物として広く利用されている Royal College of Surgeons（RCS）ラットの視機能を行動学的・神経生理学的手法により多面的・経日的に評価し、その病態や失調の理解の深化を目指します。
まず独自開発した視機能評価装置を応用し、ラットの主観的な「見え」を評価する心理物理学行動実験を実施します。この装置の最大の利点は、網膜変性の進行前に RCSラットに効率的に課題を学習させ、視機能評価を可能にした点です。これにより RCSラットの視機能がどのように減弱していくか経日的に評価します。
また網膜変性の経日評価研究の進捗に比して、変性に伴う中枢機能変化は未解明です。本研究では神経生理学的な視機能評価のために、頭部固定覚醒動物の多細胞同時記録法（神経細胞の活動記録法）を RCS ラットの視覚脳領域に適用します。これにより網膜からの光情報が減弱していく過程で脳内の情報処理がどのように変化するのかを明らかにします。
以上の行動と神経レベルの双方からのアプローチによる成果は網膜色素変性モデル動物における視覚情報処理の基礎データの蓄積だけではなく、臨床研究へと橋渡しする重要な実験系を提供することが期待されます。例えば、ES 細胞・iPS細胞誘導視細胞・網膜神経節細胞の移植後の機能回復評価や神経補綴技術・細胞工学技術を用いた視機能再建治療のための基礎情報、症状の程度から以後の症状変化の予測や先んじた治療計画作成などに進展できる可能性を期待しております。皆さまのお役に立てる情報を提供できるよう研究に邁進して参ります。どうぞよろしくお願い申し上げます。

秋葉 龍太朗 先生（千葉大学大学院医学研究院眼科学）
受賞テーマ「網膜中心窩における幹細胞由来網膜シート移植後の先端電子顕微鏡を用いた網膜回路リモデリング解析」

このたびは、研究助成対象として選んでいただき誠にありがとうございます。JRPS学術審査員各位、ならびに会員の皆さまに深く感謝申し上げます。
私は眼科医として働く中で、手術や薬で治すことが難しい疾患の患者さんに向き合うことが多かったことから、網膜色素変性症など治療法の確立していない疾患に対する再生医療の研究に従事したいと考えるようになりました。そして大学院在学中に神戸理化学研究所で幹細胞から視細胞を作り、変性した網膜に移植する“視細胞移植”の研究を行ってきました。また、その後留学した米国シアトルのワシントン大学では、視細胞を失った網膜の構造にどのような変化が起きているかを、最先端の電子顕微鏡を用いて調べる研究を行ってきました。
網膜色素変性症では、視細胞が失われるために視機能が低下しますが、視細胞移植を行っても、移植を受けるホストの細胞とつながってくれないとせっかく受け取った光を脳に届けることができません。私たちは過去に、移植した視細胞がホストの網膜細胞と情報をやり取りするしくみ、 “シナプス”を作っていることを明らかにしました（Akiba et al, Front Cell Neurosci, 2019）。
しかし、正常な網膜で見られるシナプスと、移植後にできるシナプスが同じものなのか、それとも全く構造が違うのかは、明らかになっていません。またさらに、網膜の中心部にあって特に視力に関係する“中心窩”という部位で、移植後に網膜回路が修理できるかどうかは、移植後の視機能に深く関係するため重要な疑問です。
私たちは今回、サルの中心窩の視細胞をレーザーで除去し、その部分に視細胞を含んだ網膜シートを移植し、移植した後にシリアルブロックフェイスという電子顕微鏡を用いて、細胞一つ一つのシナプスを解析することで、移植後にはどんなシナプスができているのか、そして移植した後の網膜回路がどうなっているかを調べる予定です。
中心窩という視力に重要な部分の網膜回路を修理できるのか、そして視機能回復が実現できるか、という疑問に少しでも答えられるような結果を目指して研究を進めていきます。
皆さまに還元できるような研究結果をお届けできるように全力で邁進してまいりますので、今後ともご支援のほど、なにとぞよろしくお願い申し上げます。

万代 道子 先生
（地方独立行政法人神戸市民病院機構 神戸市立神戸アイセンター病院）
受賞テーマ「再生医療による黄斑錐体細胞による視機能再建に関する研究」

このたび、第 27 回 JRPS 研究助成をいただくこととなり、JRPS 理事および会員の皆さまには心より感謝申し上げます。
私は神戸の理化学研究所と、現在は神戸アイセンター病院で網膜疾患に対する再生医療の開発研究および臨床研究に携わっています。
視細胞は目の中の網膜という組織の中にあって最初に光を受けとって情報伝達のシグナルに変換する細胞ですが、網膜色素変性という病気ではこの視細胞がだんだんと減っていってしまいます。ES 細胞や iPS 細胞は多能性幹細胞といって、体の中のいろいろな組織や細胞を作り出すことができます。
私たちは、多能性幹細胞から作った視細胞を補うことで、失われた視覚を取り戻す治療開発を目指しています。目の見えなくなったマウスに、多能性幹細胞から作った網膜組織を移植すると、いったん失われていた光に対する網膜の反応が得られるようになり、光がわかるような行動をするようになることがわかりました。その後、2020年に、まずは安全性を確認するために、2 名の患者さんにご協力をいただき臨床研究を行いました。移植した網膜組織は今も安定して生着していて、この細胞治療が安全に実施できることを確認しました。効果の評価としては、今後症例数を増やし、また移植面積も増やしながら、時間をかけて判定していくことになります。また、網膜色素変性は進行性の病気ですので、中心の視力が残っている時に、その周りに元気な細胞を移植することで、少しでも中心部分の変性の進行を抑制できれば、それも目標とする効果になります。
このように、臨床においてはようやく最初の一歩を踏み出したばかりで、まずは光がわかるようになる、ぼやっと視野が広がる、といった効果から期待していますが、さらに治療効果を上げるための研究も進めています。今回の助成金では、より中心部に近い部位での視機能再建を目指しています。網膜の周辺部では複数の視細胞が一つの細胞につながるため、たくさんの細胞が反応しても一つの情報として伝えられるのが、中心部では細胞が 1:1 でつながっており、反応した視細胞の数だけ情報がより細かく伝わります。このような、効率よく信号を伝える視覚経路を再生医療で再建することができるのか、調べていきたいと思います。
これらの研究を通じて、網膜色素変性の患者さんに対して、少しでも有効性の高い治療を届ける日が来ることを願いつつ、今後も努めていきたいと思います。