公益社団法人日本網膜色素変性症協会

■Wings研究者インタビュー　第3回

理化学研究所 高橋政代先生に聞く ～網膜再生医療の未来について～

 　再生医療による加齢黄斑変性症の治療を目的とした臨床試験に携わっておられる高橋政代先生に、この研究を含め、RP治療に向けた現状と今後についてのお話を伺いました。

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問:    加齢黄斑変性症2例目の移植手術が見送られた経緯は？

答:    患者本人の細胞からiPS細胞(自家iPS細胞)を作成し、移植に向けて網膜色素上皮細胞に分化させたところ、遺伝子のいくつかに変異が見つかった。これらの変異は、腫瘍形成との関連性は低いと考えられている上、網膜色素上皮細胞の特性として腫瘍化しにくいことから、この細胞の安全性には確信を持っていた。しかし、変異によるリスクに対する議論が過熱し、移植予定であった患者の容体が安定していたこともあり、安全性に関するコンセンサスが広く得られるまで移植を中断することに決めた。このコンセンサスを得るうえで重要となる、iPS細胞の臨床応用における安全性評価の指針が文科省と厚労省の間で今年度中に策定される見通しとなっている。

問:    他家iPS細胞(他人の細胞)を用いた臨床試験を開始すると聞いたが？

答:    自家細胞の研究を中止するわけではないが、将来の治療に向けて本格的に再生医療を臨床へ導入することを考えると、コストが安く、時間も大幅に短縮できる他家細胞の使用は不可避である。自家細胞を使うと、年間2名の患者しか治療できず、一人当たり5000万円程度の費用が掛かってしまう。一方、他家細胞を使うと、一度に100人分の移植用細胞を調整することも可能で、より現実的な費用で多くの患者を治療できる。京都大学iPS細胞研究所では、多くの方とマッチする特殊な白血球の型を持つヒトから作成したiPS細胞バンクが構築されつつあり、患者に適合する細胞を用いた他家移植に向けて準備が整いつつある。他家細胞を用いた臨床試験は、早期に開始できるように進めている。（株）ヘリオスでは、薬事承認を取得するために、細胞をばらばらにした浮遊液を用いた治験を2017年中に開始すると発表している。

問:    再生医療によるRP治療の見通しは？

答:    RPが進行した患者の治療を目指して、iPS細胞から作成したシート状の網膜組織を移植する方法を優先的に研究している。このシートを移植した際に、どのようにものが見えているかを本当に知るためには脳の状態を観測しなければならない。この脳の研究も準備しているが、短期的に結果が出るものではない。よって、動物実験で細胞の移植後に光を感じることが確認できた段階で、網膜組織移植術のヒトへの応用を考えている。時期などについては規制当局との話し合いになると思われる。

シートの作成は日々進歩しており、病気の進行度合いに応じて、バラバラにした細胞の移植、シート状細胞の移植など多くのアプローチが考えられている。ヒトに対する臨床試験は、3、４年後の開始を目指している。

【インタビューを終えて】

高橋先生を含め、世界中で多くの研究が進められています。研究者は多くの難問を解決しながら、私たち患者がより良い生活を取り戻せるように努力を重ねています。科学的／医学的難問を解決すると同時に、その成果を社会的にも受け入れてもらわなければなりません。この両方を研究者だけの力で達成することはとても困難です。

研究が進むほどに、患者としていかに臨床研究と向き合うか、どのように研究者を後押しするかが重要になってきます。治療法を待つだけではなく、その過程にいかに関わっていくかを皆で考える時期に来ています。研究が進んでいるとはいえ、今日明日で治療法が確立するわけでもありません。視力の残っている人は、どうかそれを大事にしてください。有効な視力がない人も、体調を整え、網膜が少しでも良い状態であるように心がけてください。皆で頑張りましょう！

次回★Wings研究者インタビュー第4回

九州大学眼科 池田康博先生に聞く ～視細胞保護遺伝子治療のこれから～

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山梨大学医学部眼科教室 飯島裕幸先生に聴く
ハンフリー視野検査から病気の進み具合が予測できる

■Wings研究者インタビュー　第２回
　ハンフリー視野検査から網膜色素変性症の進行を予測する方法を考案された山梨大学医学部眼科教室の飯島裕幸教授にいろいろお話をお伺いしましたので、その概要を質疑形式で報告します。

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問：　ハンフリー視野計測というのはどういうものですか。

答：　視覚障害の等級判定ではゴールドマン視野計が使われていますが、ハンフリー視野計は、主に中心部の視野、視野角で30度以内での光の見え方を詳しく測定することができます。ハンフリーはあるけれどもゴールドマンはないという病院もあり、現在、日本眼科医会ではハンフリー視野検査も視覚障害の等級判定に使えるように厚労省に要望しています。

問：　どのようにして病気の進行状態を予測するのですか。

答：　７０歳、８０歳になったRP患者さんでも視力や視野がまだまだ残っている方もたくさんおられます。病気は徐々にしか進行しませんから、若い患者さんに希望を持って貰うために病気の進行具合をお知らせして、将来の見え方の予測をすることを考えました。具体的には先ほど申し上げたハンフリー視野計で10度の視野内の６８個の検査点での感度を測定し、重みをつけた平均値であるMD値を求めます。MD値はそのひとの眼全体の感度の代表値になります。これを、４～５年の間計測し、時間的なグラフにすると、S字の両端を左右に引き伸ばしたような、いわゆるシグモイド曲線になります。何百人もの患者さんのデータから、病気の初期の頃と、病気がうんと進んだ時期を除くと、MD値の時間経過は、ほぼ直線的であることが分かりました。その直線の傾きから、そのひとの眼の悪化の進行速度や何歳まで視野が残っているか、が予測できるわけです。

問：　実際に生活しているうえでは、視野とか視力とかに関係なく、なんとなく良くなったとか悪くなったとか言っているように思うんですが、見え方の総合的な指標はないのでしょうか。

答：同じ視力０.５の人でも、視野の狭いRPの人と視野が正常な健常者では不便さはまるっきり違います。見え方の不便さは視力だけでは表せません。視力は隣り合った２本の線の間隔（日本の検査ではいわゆる C の字の切れ目の両端）が接近したとき、どこまで別々の線として見分けられるかという能力を視野の中心部で検査するものです。一方、視野は視線の先の部分だけでなくその周囲の広い範囲の見え方を評価するので、視力とは全く異なる機能です。視力と視野の両者を包含するような検査指標はありません。
また、遺伝子の異常と視野進行の速度については関係があるらしいのですが、はっきりしたことは分かっていません。同じ遺伝子異常であるはずの家族内の異なる患者さんの間でも、さきほどのハンフリーのMD値の傾きが同じとは限りません。

問：　先生の方法で、薬なり治療法なりの有効性の検証はできますか。

答：　MD値の傾きが分かっている患者さんで、ある治療を開始してからのMD値の傾きが明らかに平坦になれば、その治療が進行を遅らせたという証明になります。ただし、評価には時間がかかります。

■Wings研究者インタビュー　第3回
理化学研究所　高橋政代先生に聞く
～網膜再生医療の未来について～

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岡山大学医学部（眼科）松尾俊彦先生、工学部内田哲也先生に聴く
「岡山大学方式人工網膜OUReP」の開発～医師主導治験の見通し～

■Wings研究者インタビュー　第1回

岡山大学病院（眼科）松尾俊彦先生、工学部内田哲也先生に聞く
2015年8月に行われた両先生のご講演とWings委員との面談の内容を、
両先生のご了解の下、一問一答形式で纏めました。

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●岡山大学方式人工網膜の治験を計画されているとお伺いしました。この人工網膜の特長、また臨床応用の前提となるご研究についてお伺いします。

Q:まず岡山大学方式の人工網膜の特長を説明していただけますか？

A:光を電位差に変換する光電変換色素分子をポリエチレンフィルムに化学結合して使用します。電位差を出力して、近傍の神経細胞を刺激します。１０の７乗から８乗個の色素分子が１つの神経細胞に接しています。ポリエチレンフィルムは薄くて柔らかいので、大きなサイズ（直径10ミリメートル大）まで植込み可能です。つまり、広い視野をカバーすることが可能です。

Q:どの位の回復視力が期待できますか？

A:網膜色素変性モデルラットでは、行動評価から換算して、0.005以上の視力が得られています。ヒトでも同等に見えれば、アイパッドなどで拡大して字が読めます。日常生活の改善、字を読むことが目標です。理論的には、網膜本来の解像度が期待できます。

Q:人工網膜の眼内での耐久性、また安全性はどの位分かっていますか？

A:ウサギに６ヵ月植込んで摘出した人工網膜の機能を解析しています。光に対する反応性は保持されています。安全性評価のすべての試験で毒性はありません。６ヵ月埋植試験もウサギで実施しています。

●計画されている治験について、次にお伺いします。

Q:人工網膜は眼内のどこに挿入しますか、また、いったん挿入した後に交換可能ですか？

A:網膜色素上皮と神経網膜の間に挿入します。網膜剥離で剥がれるのが、この網膜色素上皮と神経網膜の間です。技術的には交換可能ですが、人工網膜を植込むよりも摘出する方が手術的侵襲は大きいので、無害ならば、植込んだままにした方がよいと考えます。２枚目の人工網膜は、先に植込んだ人工網膜の上（神経網膜側）に重ねていれるのがよいのではと考えます。

Q:被験者の募集人数、また選択基準、除外基準は？

A：最初の募集は５人です。ヒトで初めてですので、両眼とも「光覚弁なし」の方で、光干渉断層計（ＯＣＴ）で網膜層構造が残っている方です。除外基準は、緑内障、角膜疾患がある方、全身状態が悪い方、認知症などの方です。

Q:麻酔の種類、手術時間、入院日数、外来通院頻度、効果判定時期は？

A:手術は局所麻酔下1、2時間で終了します。入院は５日間、通院は14、28日目、２、３、６、12、24ヵ月目です。効果判定時期は術後28日です。

Q:有り得る有害事象は？

A:網膜剥離、硝子体出血、緑内障、眼内炎です。

Q:治験での評価項目は？二重盲検試験を要求されますか？

A:主要評価項目は安全性、副次評価項目は、探索的効果（視力、視野）です。
Feasibility study（探索試験；5人）の後、pivotal study（検証試験；20-25人）を実施します。Feasibility studyで効果があれば、医療機器製造販売承認申請が早くなります。医療機器ですので、医薬品とは違い、二重盲検試験は不要です。

Q:製造・販売企業の見通しは？また、将来的に、費用はどの位かかりますか？

A:岡山大学が大手の製造販売業企業と交渉を進めています。心臓ペースメーカーの費用は100万円位ですが、同程度の金額を想定しています。通常の硝子体手術と同額になり、それプラス、人工網膜の費用となります。保険償還を目指します。

Q:治験開始の時期はいつ頃ですか？

A:医薬品医療機器総合機構（PMDA）と相談しながら、今年度内の開始を目指します。

参考文献：「色素結合薄膜型の人工網膜（OUReP™）の医師主導治験を目指して」

（『人工臓器』43巻3号、2014年、　松雄先生と内田先生の共同論文）

次回★Wings研究者インタビュー　第2回
山梨大学医学部飯島裕幸先生に聞く
～ハンフリー視野検査からわかること～

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